酒精使用障碍、焦虑障碍及两者共病的研究进展*

酒精使用障碍被认为是一种慢性复发性的脑病，且是一种严重的社会问题。酒精使用障碍以强制性觅酒、对酒精无法自控、停饮或减少酒量之后存在明显的戒断反应为主要特征，可伴有明显的烦躁不安、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、焦虑以及易激惹。在美国，酒精使用障碍在过去12个月的患病率及终身患病率分别为13.9%和29.1%[1]，中国的流行病学调查显示我国酒精使用障碍的患病率为2.4%[2]，鉴于我国人口基数大，庞大的患病人群带来了沉重的经济和社会负担，它同时也是全球最为流行的精神疾病[3]，具有较高的致残性[4]，常常与精神障碍共病，其中与焦虑障碍共病较为常见[5，6]。但目前酒精使用障碍共病焦虑障碍的神经机制尚不清楚。本文综述几年来关于神经机制的相关研究，希望能从中寻找到酒精使用障碍共病焦虑障碍的神经标记物，从而阐述酒精使用障碍共病焦虑障碍的神经机制，并试图为共病的诊断提供客观依据。

1 焦虑障碍

前脑岛被认为是一个人情感状态内感受表现的结构基础，参与作为焦虑重要成分的“预期”的调控，它的作用是处理和反应个体内在的感觉状态。右侧前脑岛对个体的预期焦虑感觉较为敏感，与个体在高低焦虑情境下的预期焦虑的经验有关[7，8]。但也有研究认为脑岛的激活可能与焦虑相关的情境中的情绪刺激有关[9]。正常人的研究显示令人厌恶的预期同样涉及杏仁核[10]，但杏仁核和脑岛在预期焦虑所发挥的作用存在差异。杏仁核激活仅仅与焦虑预期中个体在高唤醒环境中感觉状态的变化性有关，且在焦虑担心状态的生理反应的调节机制中扮演重要角色[7～9]，这提示杏仁核可能在个体感觉状态的调控中起着间接的作用。研究发现在焦虑听觉预期阶段，右侧杏仁核和双侧脑岛普遍激活。而左侧杏仁核和脑岛中焦虑预期相关的激活与个体不同的焦虑特质相关。这些研究结果表明杏仁核-脑岛网络用于处理负性事件的预期，在厌恶的听觉预期时，这个网络的激活会相对提升个体的焦虑，而杏仁核和脑岛的激活可能预示着个体预期焦虑的感觉状态[9]。Baur V等[11]的研究认为前脑岛和基底杏仁核所构成的网络与焦虑有关，研究发现在焦虑状态下前脑岛和基底外侧杏仁核功能连接是增强的。同样的，在对7～9岁儿童的研究中发现脑岛-杏仁核静息态功能连接的增强，而这可能会增加病发焦虑障碍的风险。这对预测性的神经生物标记物的发展具有重要的意义[12]。

然而，一些影像学的研究存在不同的发现：杏仁核-额叶环路的异常可能是广泛性焦虑障碍的病理生理学的关键因素。控制不住的担忧和自主神经功能紊乱的这些核心症状，可能和杏仁核与额叶皮层的功能连接改变有关[13，14]。在成人[15]和青少年[16]焦虑障碍的患者中，杏仁核和侧部前额叶皮层(Prefrontal Cortex，PFC)功能连接减弱；在青年的焦虑障碍患者中，杏仁核与腹正中PFC和脑岛有报道存在异常[17]。以杏仁核为基础的功能连接与焦虑评分存在负相关[18]。焦虑障碍的情绪调控异常主要以前额叶对焦虑想法控制减弱以及慢性的自主唤醒的下调失败为表现[14]。前额叶中部皮层和杏仁核参与到心理和情绪压力下的自主唤醒状态，这样的状态以副交感神经改变为主要表现，如心率加快和血压升高等[19，20]。

综上所述，有研究提出脑岛-杏仁核静息态功能连接具有作为焦虑障碍诊断的神经生物标记物的可能性。也有观点认为杏仁核-PFC环路的异常可以作为焦虑障碍神经生理学的关键因素。虽然神经机制尚不明了，但可以发现杏仁核在焦虑障碍中起着重要的作用，所以未来需要更多的研究来确定杏仁核及基于杏仁核的功能网络在焦虑障碍调控中所扮演的角色。

2 酒精使用障碍

静息态功能性磁共振成像(fMRI)是通过检测脑区时间相关的低频振幅来探究大脑组织的内在功能[21]，因此评估静息态网络能够提供有关大脑固有功能的信息，来识别成瘾相关行为的负责网络，为诊断和治疗提供帮助。研究发现与对照组比较，短期戒酒的患者在运动任务中显示额叶-小脑的功能连接减弱[22]，在反应抑制任务中额叶-纹状体功能连接减弱[23]。长期戒酒的患者在伏隔核(Nucleus Accumbens，NAcc)与丘脑、尾状核、中央后(Postcentral)和顶叶区的静息态同步性减少，并且NAcc和前额叶区域功能连接增强[24]。而Pitel AL等[25]证明在社会关联的学习任务中(Social Associative Learning Task)海马和小脑的功能连接存在异常。更有研究发现酒精患者对于恐惧面孔的反应在杏仁核、苍白球、脑岛及前额叶区域[26]减弱。但也有研究发现酒精依赖的患者不同的静息网络的功能连接增强，这种在成瘾患者中内在网络功能连接的增强可能代表长期慢性酒精暴露导致的代偿及适应的神经机制[27]。

大量的证据显示酒精通过调节杏仁核对情绪刺激的反应来调控社交行为，情绪的处理涉及杏仁核和PFC的相互作用，酒精的效果可能是通过改变这些大脑的激活来影响功能环路的水平[28，29]。酒精会减弱杏仁核中恐惧/威胁觉察的环路，提供一个潜在的脑机制—酒精的急性效应(减少负性情感)[30]。Gorka SM等[29]的研究发现酒精减少杏仁核和右侧眶额叶皮层(Orbitofrontal Cortex,OFC)在处理愤怒和恐惧面孔时的功能偶联，同样也减少杏仁核和左侧OFC在高兴面孔时的功能偶联，这表现酒精在喝酒行为中的作用可能与杏仁核和OFC在处理情绪面孔时的功能连接改变有关。有研究认为杏仁核激活缺陷可能是重度饮酒的危险因素或者结果[31]。酒精依赖家族史阳性的年轻人面对恐惧面孔时杏仁核处于低反应性[32]，甚至杏仁核的体积减小[33]。对于酒精依赖患者，Wrase J等[34]的研究发现杏仁核体积的显著减少，且这与对酒精的渴求有关系，而在随访的过程中酒精的摄入量也会增加。综述各类文献发现杏仁核这种改变可能会增加酒精滥用的易感性[32]从而导致酒精使用障碍的发病，这种神经生物学改变甚至被认为是酒精成瘾的病因[35]。有研究进一步认为中央杏仁核(Central Amygdala，CeA)是发展为酒精成瘾的神经调控的所在点，它调控慢性酒精所致的可塑性改变及酒精相关行为[36]。

杏仁核是作为酒精抗焦虑反应中较为明显的调控区域，但酒精抗焦虑反应的产生、表达和调控涉及情绪唤醒区域如参与情感调节及社交行为的调控杏仁核及相关的其他脑区[37～40]。在负性情感的反应中，杏仁核与PFC的功能连接是增强的，特别是前扣带回皮层(Anterior Cingulate Cortex, ACC)，内侧前额叶皮层(Medial Prefrontal Cortex, MPFC ), 额下回(Inferior Frontal Gyrus, IFG),OFC以及背外侧前额叶皮层(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)[41，42]。Iidaka T等[43]发现在社会决策及面部线索解释的过程中杏仁核和PFC的功能连接是增强的，综合上述结果，酒精可能会通过改变杏仁核和PFC的功能的相互作用来影响社交情绪(Socioemotional)的处理[44,45]。在情绪调控中mPFC/ACC作为一个调节情绪及奖赏学习的核心区域也发挥着至关重要的作用，在中性-放松的状态(Neutral-relaxing States)下vmPFC的过度激活可能会扰乱奖赏的效率及干扰应激和酒精线索条件下的压力调节。Seo D等[46]发现vmPFC/ACC能够预示对酒精的渴求、复饮的时间、复饮的严重程度，这表明vmPFC/ACC功能异常可以作为酒精复饮的神经标记物。在未来的研究中可以积极使用静息态、功能态等影像学手段来探究杏仁核、vmPFC/ACC等脑区作为酒精使用障碍的神经生物标记物的可能性。

3 酒精使用障碍共病焦虑障碍

酒精使用障碍和焦虑障碍的共病并不是单一疾病的叠加，其共病的神经机制较单一疾病更为复杂。临床研究已经证实焦虑障碍和酒精使用障碍在病程和治疗结果中是相互影响的，例如，焦虑问题会加重酒精使用障碍的严重程度和持续时间，增加治疗之后的复饮风险[47]。相反的，酒精使用障碍的预后与焦虑障碍的严重程度和慢性程度密切相关，物质滥用问题会降低焦虑障碍康复的可能。重复的、高频率的饮酒会导致酒精依赖的发生，并且会导致神经系统发生改变，产生或加重焦虑[48]。例如，急性酒精的摄入会增加大脑神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的激活而产生抗焦虑的效果；慢性的酒精依赖会导致GABA的全面缺乏，这会抵消急性酒精摄入带来的抗焦虑作用，从而产生焦虑。重复的戒断会导致神经适应性改变，使得酒精依赖患者更容易受到焦虑情绪的影响，并且停饮之后会加重和诱发负性情绪[49]。

有研究发现杏仁核及其相关结构主要负责情绪的处理，特别是情绪相关的刺激及涉及情绪产生的中性刺激(例如学习)，杏仁核接受和整合多种复杂模式的信息，对此产生行为反应。杏仁核结构和功能的异常可能会预示着焦虑障碍[50]和成瘾性疾病[51]。

CeA参与在厌恶状态和压力及酒精依赖相关行为的调控。CeA神经元显示两种重要的抑制作用：相位抑制和基调抑制(Tonic)，相位抑制涉及抑制突触后阶段(Postsynaptic Currents ，IPSCs)，而这一阶段反映点对点的传输。基调抑制涉及持续的抑制高密的GABAA受体释放的GABA。急性酒精增加CeA中相位的GABA释放及阻断独立的GABAB受体，急性酒精也增加了相位和基调的CeA神经元的抑制作用，导致CeA输出到边缘前脑结构的传输过程脱抑制。其主要的神经递质涉及：GABA、神经肽Y(Anti-stress Peptide Neuropeptide Y,NPY)、促肾上腺皮质激素释放因子(Pro-stress Peptide Corticotropin Releasing Factor, CRF)、蛋白激酶C(Protein Kinase C, PKC)等[52，53]。

急性酒精的摄入会通过增加突触前GABA的释放增加GABA在基底外侧杏仁核中的传输，这一现象解释了密集的神经兴奋性投射至CeA影响CeA神经元下游结构的原因。这提示皮层-杏仁核投射中有对恐惧和酒精/毒品相关的线索和内容的加工处理，为两者共病机制提供了理论假说。这对于理解杏仁核在焦虑障碍和酒精使用障碍共病中重叠而复杂的生理机制具有重要意义。

Gilpin NW等[54]认为酒精使用障碍和焦虑症患者CeA结构和功能发生改变，导致下游调控焦虑和酒精相关行为的以上效应器脱抑制，CeA可能是焦虑障碍和酒精使用障碍共病的结构基础。这一论点主要是从神经递质的角度提出焦虑障碍共病酒精使用障碍的神经机制，但仍缺乏影像学数据的支持，未来需使用更为先进的影像学手段进一步进行探索。

4 总结

总之，酒精使用障碍和精神障碍的共病非常普遍，然而不同精神障碍与酒精使用障碍的共病机制有待进一步研究。本文主要目的是综述目前的焦虑障碍共病酒精使用障碍的神经影像学研究，试图寻找两者共病的神经标记物，并解决一些临床上的困惑，例如，酒精使用障碍共病焦虑障碍较为普遍，但是作为焦虑疾病中的强迫障碍却很少与酒精使用障碍共病；并且为未来研究焦虑障碍共病酒精使用障碍提供新的研究方向，例如可以从阈下焦虑障碍的基础出发，探讨共病的机制是否更加合理。

磁共振作为一种无创的检验手段，可以显示结构之间的连接状态，使功能连接具有更强的动态性，让结构连接更具有结构性。而其中静息态的功能连接可以反映任务无关的神经机制以及个体内的改变与行为变化的关系[55,56]，在相当多的学科内具有较强的可重复性，所以使用磁共振的方式来寻找生物标记物具有较强的可靠性。

探讨静息态作为觉察脑结构和功能损害的重要工具，可能用于寻找共病的生物标记物，为共病的诊断提供客观依据。