早发型和晚发型银屑病的遗传学研究进展

焦运慧，谢媛媛，刘 鑫，骆志成

(兰州大学第二医院皮肤科，兰州 730030)

银屑病是遗传因素、环境因素等多种因素相互作用导致的多基因遗传性皮肤病，各年龄段均可发病。2016年银屑病的全球流行病学研究表明，银屑病的患病率在成人为0.51%(美国)～11.43%(挪威)，儿童为0%(中国台湾)～1.37%(德国)[1]。全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)发现，86个基因区域与银屑病相关，其中11个位点是中国人与欧洲人共享的易感位点，20个易感位点仅与中国人相关，18个易感位点位于主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)区域，这些易感基因或位点的具体功能及其与临床表型的关系尚不清楚[2]。1985年，学者根据发病年龄、临床表型及家族史将银屑病分为早发型和晚发型，其中早发型的发病年龄<40岁，家族史阳性，且与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-Cw*0602正相关；晚发型的发病年龄≥40岁，家族史阴性且与HLA-Cw*2正相关[3-5]。早发型和晚发型银屑病均有其独特的遗传背景和临床表型，其中早发型银屑病与遗传的关系更为密切。现就早发型和晚发型银屑病MHC与非MHC区域易患基因的研究进展予以综述。

1 早发型银屑病

早发型银屑病的初次发病年龄<40岁，并与遗传因素的关系较为密切。与早发型银屑病相关的基因可分为MHC区域基因[HLA-Cw*0602、角质形成素(corneodesmosin，CDSN)、嗜乳脂样蛋白2(butyrophilin-like 2，BTNL2)、肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor-alpha，TNF-α)等]和非MHC区域基因[内质网氨基肽酶1(endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、禽网状内皮组织增殖病毒癌基因V-Rel同源基因(REL)、锌脂蛋白816A(zinc finger 816A，ZNF816A)等]。上述基因与早发型银屑病的相关性更强，部分基因还与心理疾病、心血管疾病、肿瘤等疾病相关，这为银屑病是一种系统性疾病提供了遗传学依据。

1.1MHC区域基因与早发型银屑病

1.1.3BTNL2基因与早发型银屑病 BTNL2基因定位于6p21.3，是与HLA-Ⅱ类基因连锁的嗜乳脂蛋白家族成员之一，属于B7受体家族基因。B7受体家族是T细胞活化的第二信号，即协同刺激分子，是T细胞活化和耐受的重要调节因子。BTNL2在T细胞的活化途径中具有负性协同刺激分子的作用，可以抑制T细胞活化，参与多种自身免疫炎症性疾病的发生。关于BTNL2基因多态性与银屑病相关性的研究报道较少。Zhou等[14]通过对中国汉族银屑病患者HLA区域进行深度测序，在国际上首次报道了BTNL2基因是银屑病的易感基因。Guo等[15]进一步研究了BTNL2基因与中国汉族寻常型银屑病临床表型的相关性，认为BTNL2(rs41355746)与早发型、男性、家族史阳性、点滴型银屑病显著相关。BTNL2基因在银屑病发病机制中的具体作用尚不清楚，推测可能通过T细胞参与银屑病的免疫炎症反应。

1.1.4TNF-α启动子基因与早发型银屑病 TNF-α启动子基因定位于6p21.1～p21.3的HLA-Ⅲ类基因区域。TNF-α是一种主要由单核细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞分泌的，具有生物学活性的细胞因子，广泛参与炎症诱导和免疫调节。TNF-α可诱导白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等炎性因子释放，刺激角质形成细胞和血管内皮细胞产生多种黏附分子、趋化因子，促进T细胞向炎症部位趋化游走，加剧局部炎症反应，产生典型的银屑病皮损。Long等[16]研究发现，TNF-α-238A的基因多态性与中国汉族人群的银屑病相关，特别是早发型银屑病。Karam等[17]发现，埃及人中TNF-α-308G的基因多态性增加了银屑病的易感性，在中、重度及早发型银屑病患者中TNF-α-308G的基因频率明显增加。Jia等[18]的荟萃分析认为，TNF-α-238的AA/GA基因型增加了银屑病的患病风险，且在早发型银屑病患者中的频率较高。Gulel等[19]对土耳其银屑病患者的研究发现，TNF-α基因多态性与银屑病显著相关，但在发病年龄上差异无统计学意义。

1.2非MHC区域基因与早发型银屑病

1.2.2VEGF基因与早发型银屑病 VEGF基因定位于染色体6p21，靠近PSORS1，是迄今发现的最强的促进血管内皮细胞增殖、迁移及诱导血管生成的因子。VEGF不仅可以促进真皮血管内皮细胞分裂增殖，还可以增加血管通透性，对炎症细胞、内皮细胞有化学趋化作用，从而加重银屑病皮损处的炎症反应，促进银屑病的发展。Wongpiyabovorn等[25]研究表明，VEGF单倍体CTG(-2578/-460/+405)可能是泰国银屑病患者的遗传标志物，与早发型银屑病患者的关联性更强。Zablotna等[26]发现，欧洲人VEGF(+405G/C和-460T/C)基因多态性与早发型银屑病有较强的相关性。Sudhesan等[27]对南印度泰米尔人进行研究发现，VEGF基因多态性增加了银屑病的患病风险，但在发病年龄、性别及家族史等方面并无显著差异。VEGF基因也参与了心血管疾病、肿瘤等疾病的发生，这为银屑病患者易发生其他器官或系统损害提供了遗传学依据。

1.2.3REL基因与早发型银屑病 REL定位于染色体2p16.1，其编码的c-Rel蛋白是核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路中的一种泛素蛋白，参与调节多种免疫反应及自身免疫相关基因的表达。由此推测，REL可能通过NF-κB通路参与银屑病的发生。Ali等[28]对英国人群的研究发现，REL基因单核苷酸多态性(rs13031237)是银屑病的易感基因，且与早发型银屑病呈正相关。王勇等[29]检测了REL基因多态性与银屑病的关系发现，rs13031237与rs13017599的单核苷酸多态性与银屑病并无相关性；根据发病年龄分层分析显示，REL基因位点(rs702873和rs842636)多态性可能与内蒙古地区汉族人寻常型银屑病的易感性相关，且在晚发型银屑病患者中具有较高的频率。Zhang等[30]报道，银屑病易感基因REL的rs702873位点与焦虑症的易感性相关。综上研究，REL基因多态性与银屑病的易感性相关，其对银屑病发病年龄的影响还需要进一步研究证实。与此同时，REL基因为银屑病患者易患焦虑症提供了遗传学依据。

1.2.4ZNF816A基因与早发型银屑病 ZNF816A基因定位于19q13，可能是通过调控T细胞的活化参与银屑病的发生。2010年Sun等[21]首次报道ZNF816A是银屑病的易感基因，并与早发型银屑病强相关。在中国维吾尔族人群中进行了ZNF313(ZNF816A同类蛋白质)与银屑病的相关性研究，结果发现，ZNF313基因单核苷酸多态性(rs495337)与家族史阳性的早发型银屑病相关[31]。李兵[32]通过靶向测序技术发现，ZNF816A基因(rs12459008)与中国汉族人寻常型银屑病显著相关，尤其是早发型银屑病。Tang等[33]研究发现，ZNF816A基因的错义突变体在银屑病的发病过程中同样占有重要地位。综上所述，ZNF816A基因是银屑病的易感基因，多影响早发型银屑病患者。

2 晚发型银屑病

晚发型银屑病与遗传的关系较弱。目前为止，在MHC区域，HLA-Cw*2、HLA-C*12:02与晚发型银屑病相关；在非MHC区域，IL-1基因与晚发型银屑病相关。

2.1MHC区域基因与晚发型银屑病 关于MHC区域基因与晚发型银屑病的相关性报道较少。Henseler等[34]研究证实，MHC-Ⅱ区HLA-Cw*2与家族史阴性的晚发型银屑病相关。在日本人群中，HLA-C*12:02与晚发型银屑病相关，并且在家族史阳性的女性患者中频率更高[35]。

2.2非MHC区域基因与晚发型银屑病 IL-1基因定位于染色体2q。IL-1作为炎性细胞因子，不但引发银屑病的炎性浸润，亦可以影响角质的形成与分化，进而影响银屑病皮损的形成。IL-1系统已被证实与银屑病皮损的形成和发展相关[36]。IL-1在银屑病的发生、发展中起重要的作用，对德国白种人的研究发现，携带IL-1B-511*1(-511*C)基因的外周血单核细胞，在脂多糖和IL-10的刺激下IL-Ra的生成增加，且在晚发型银屑病患者中更为显著[37]。Hébert等[38]研究报道，IL-1B区域单核苷酸多态性(rs2853550和rs16944)与高加索人晚发型银屑病显著相关。Moorchung等[39]研究证实，IL-1βC/C与印度人的银屑病强相关，且在晚发型银屑病患者中频率更高。近年来，运用全基因组外显子芯片研究发现，基因多态性位点rs1420101(2q12/IL-1RL1)与汉族寻常型银屑病的发病风险显著相关，且与汉族寻常型银屑病患者的点滴型、晚发型显著相关性[40]。

3 小 结

近年来，随着对银屑病易感基因的深入研究发现，早发型和晚发型银屑病分别具有独特的遗传背景，而早发型银屑病与遗传的关系更为密切。但由于地域和人种的差异，这些研究成果还需要进一步验证。越来越多的证据表明银屑病是一种系统性疾病，上述部分易感基因或位点同时也参与了心血管疾病、肿瘤及精神病等的发生，这为银屑病是一种系统性疾病提供了遗传学依据。进一步根据不同分型研究银屑病的易感基因及其功能，有助于更加全面地了解银屑病的发病特点，进而为提高疗效、改善银屑病患者的生活质量，促进个体化医学服务提供帮助。