高血压脑小血管病老年患者血管性认知功能障碍程度与IL-18、CCL-2等细胞因子的相关性

马洪颖 王会斌 李瑜霞

(1唐山市工人医院神经内科，河北 唐山 063000；2唐山市第九医院外科)

脑小血管病(CSVD)是指颅内小血管异常改变而导致的一系列病症的统称。根据其临床特征，可分为静止性CSVD和腔隙性综合征〔1〕。静止性CSVD由于特异性临床特征较轻往往受到忽视，但长期发展将导致机体出现认知功能障碍(CI)、眩晕、尿失禁等慢性损害〔2〕。CSVD认知功能障碍(CSVCI)作为血管性认知功能障碍(VCI)中一类重要的亚型，其患病率约占VCI的50%〔3〕，占血管性痴呆(VD)的36%～67%〔4〕。高血压是CSVD的重要危险因素，但高血压相关的CSVD发病机制目前尚不清楚，流行病学调查显示，约80%未经治疗的CSVD患者最终会发展为认知功能障碍或脑卒中〔5〕。脑内慢性炎症在阿尔茨海默病(AD)发病过程发挥重要作用，但在CSVD中研究较少。本研究拟分析高血压CSVD患者VCI程度与炎症因子水平的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集唐山市工人医院2015年12月至2017年12月收治的60例老年高血压CSVD患者，CSVD诊断标准参照2015年CSVD诊治专家共识CSVD诊断标准〔6〕。所有患者为右利手，且为原发性高血压，持续时间≥6个月。所有患者及其家属知情，并签署知情同意书。排除标准：(1)患有其他可能导致认知功能改变的中枢神经系统疾病；(2)合并其他严重疾病，如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、精神类疾病、血液系统疾病；(3)心、肾、肝等脏器功能严重受损者；(4)3个月内服用可能对研究结果造成一定影响的药物者，如他汀类、抗氧化剂、肾素血管紧张素转换酶抑制剂等；(5)收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg，或顽固性高血压者。根据认知功能障碍程度分组：(1)无VCI(WVCI)组，患者总体认知功能正常，日常生活能力较好，无失语、失认等认知损伤；(2)非痴呆性VCI(VCIND)组，患者日程生活基本能自理，但复杂的工具性日常能力有一定损伤，不符合痴呆诊断标准。根据其认知功能障碍程度分为无VCI(WVCI)组(30例)和非痴呆性VCI(VCIND)组(30例)，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2方法 患者过夜禁食8～12 h，于次日早8点抽取静脉血5 ml，4℃ 800 r/min离心10 min，分离血清，采用酶法测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸水平(Beckman全自动生化分析仪)；采用乳胶凝集法测定高敏C反应蛋白(hs-CRP，Beckman全自动生化分析仪)；采用循环酶法测定同型半胱氨酸(HCY，Beckman全自动生化分析仪)；采用酶联免疫吸附试验测定CCL-2、白细胞介素(IL)-18、肿瘤坏死因子(TNF)-α、组织生长因子(TGF)-β水平(BioTek酶标仪)。试剂盒均购自上海朗顿生物科技有限公司。纳入研究对象均由心理评估员完成简易精神状态量表(MMSE)评估〔7〕，该量表包括五大项(记忆力、回忆力、定向力、语言能力、计算能力)共30分，得分越低，认知功能障碍越严重。

1.3统计分析 采用SPSS19.0软件，组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，变量间的相关性分析采用Pearson分析。

表1 两组一般资料比较

2 结 果

2.1两组生化指标水平比较 WVCI组血清hs-CRP、HCY水平显著低于VCIND组(P<0.05)，而TC、LDL、TG、尿酸水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2两组血清炎症因子水平比较 WVCI组CCL-2、IL-18及TNF-α水平均显著低于VCIND组，而TGF-β水平显著高于VCIND组(P<0.05)。见表3。

2.3两组MMSE评分比较 WVCI组MMSE评分为(29.30±3.31)分，显著高于VCIND组〔(17.92±3.61)分；t=12.799，P<0.001〕。

2.4VCIND组血清炎症因子水平与MMSE评分相关性 IL-18水平与MMSE评分呈负相关(P<0.05)，与CCL-2、TNF-α、TGF-β无相关性(均P>0.05)。见表4。

表2 两组生化指标水平比较

表3 两组血清炎症因子水平比较

表4 VCIND组血清炎症因子水平与MMSE评分相关性

3 讨 论

血清中炎症因子的来源目前尚无定论，有可能来源于外周组织、血管壁的内皮细胞及大脑炎症反应。研究〔8〕发现，脑内出现炎症反应可促进外周血炎症因子释放，而释放的外周炎症因子又可改变血-脑屏障通透性，进而促进炎症因子进入脑内。

CCL-2是一类对单核细胞强有力的诱导蛋白，有研究通过对小胶质细胞进行CCL-2处理，结果显示，小胶质细胞的迁移异常增多，提示CCL-2在颅内单核巨噬细胞的迁移中可能扮演着重要角色〔9〕。而Lu等〔10〕通过对小鼠敲除CCL-2基因发现，该模型小鼠出现严重的单核细胞迁移缺陷，这也提示CCL-2在单核细胞迁移及激活中发挥重要作用。小胶质细胞激活诱发CCL-2，进而参与调节神经免疫炎症并在老年斑的形成过程中发挥作用，因此认为其可作为疾病预测的指标。但尽管关于AD脑脊液及血清CCL-2水平研究结果较多，目前也尚无统一定论〔11,12〕。大量研究认为，AD患者血清中CCL-2水平并无异常改变，而Galimberti等〔13〕的研究发现，轻-中度AD患者血清CCL-2水平较正常人群高，而重度AD患者血清CCL-2水平较正常人群低。IL-18由小胶质细胞分泌，也可由星形胶质细胞分泌，主要分布于肝脏、胰腺、肾脏等组织中，在中枢神经系统如下丘脑、海马中也可检测到。有研究〔14〕发现，IL-18在免疫调节、慢性炎症中具有双向作用。既往研究发现，IL-18可激活干扰素(INF)-γ进而促进IL-8、趋化因子等因子的产生，而这一类因子又可促进IL-18的生成，进而形成恶性循环，对机体造成严重损伤，因此认为血清IL-18水平与血管损伤程度呈正比〔14〕。但关于血清IL-18水平与AD、CSVD相关性并无定论。有研究发现，AD和MCI患者血清IL-18水平有所上升，但并无统计学意义(P>0.05)〔15〕。也有研究发现，IL-18在早期AD患者中有所升高，但随着病情加重，其水平又下降到正常范围内〔16〕。TNF-α是一类由单核巨噬细胞产生的细胞因子，在机体中参与免疫反应及炎症反应调节，在抑郁或痴呆等神经精神系统疾病中发挥重要作用。目前关于TNF-α在AD及CSVD患者血清中水平并无统一结论〔17，18〕。有研究发现，AD及CSVD患者血清TNF-α水平较正常人群高〔19〕。但也有研究结果显示，AD或CSVCI患者血清TNF-α水平略升高〔20〕。TGF-β是一类具有免疫调节作用的细胞因子，在细胞增殖、分化等过程中均发挥重要作用。大量研究已证实，TGF-β过度表达可促进AD患者淀粉样蛋白的形成，因此被认为是AD发生的一个危险因素〔21，22〕。

综上所述，高血压CSVD并伴VCIND患者血清IL-18水平越高、MMSE评分越高，提示血清IL-18水平可能反映高血压CSVD患者认知障碍的严重程度。但本研究也存在样本量过少等不足，仍需进一步的大样本研究加以证实。