白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎患者的疗效观察

黄豪杰， 周建华， 杨鸿川

（广州中医药大学顺德医院，广东顺德 528300）

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是在嘌呤代谢异常或尿酸排泄障碍过程中出现的尿酸结晶沉积于关节所引起的炎症反应，痛风性关节炎急性发作期主要表现为关节及其周围组织剧烈疼痛、红肿、发热，伴关节活动功能障碍，甚至合并痛风结节破溃或感染。既往研究[1]表明，中医药治疗痛风性关节炎具有较好疗效。本研究通过观察白虎加桂枝汤对风湿郁热型急性痛风性关节炎患者血沉的影响及临床疗效，进一步研究中医药治疗急性痛风性关节炎抗炎、镇痛的作用机制，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组所有病例资料均来自2017年1月～2018年1月在广州中医药大学顺德医院骨科就诊的确诊为急性痛风性关节炎，中医辨证为风湿郁热型的患者，共69例。采用随机数字表法将患者随机分为2组，其中治疗组为34例，对照组为35例。本方案已通过本院医学伦理委员会审核批准，并且所有患者均签署了知情同意书。

1.2病例选择标准

1.2.1 诊断标准 （1）西医诊断标准：参照美国风湿病协会1990年的诊断标准[2]。①急性关节炎发作1 d以上；②1 d内关节炎症状达高峰；③单关节炎发作；④关节发红；⑤第一跖趾关节肿胀或疼痛；⑥单侧第一跖趾关节发作；⑦单侧跗骨关节炎发作；⑧可疑或证实的痛风石；⑨高尿酸血症；⑩经影像学证实的痛风石；○11关节炎的发作可完全缓解。符合以上11项中的6项即可确诊。（2）中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中有关风湿郁热型痛风性关节炎的诊断标准。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②年龄大于18周岁；③病程在1周以内，且发病后未行其他特殊治疗；④同意参加本研究并已签署知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准 ①已接受其他治疗的患者；②合并心脑血管、肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及精神疾病患者；③合并类风湿性关节炎、化脓性关节炎、强直性脊柱炎、肿瘤、关节结核、骨髓炎等疾病患者；④极重度疼痛患者，或因治疗过程中出现疼痛加剧且无法耐受疼痛的患者；⑤依从性差，未按规定治疗，中途退出者。

1.3治疗方法

1.3.1 基础治疗 2组患者均给予低嘌呤饮食，增加饮水，增加尿液排泄等常规处理。

1.3.2 治疗组 给予白虎加桂枝汤治疗。基本方药组成：石膏40～60 g（先煎1 h），桂枝15 g，知母30 g，山药30 g（代替粳米），甘草10 g。随证加减：上肢疼痛重者加桑枝、姜黄，下肢疼痛重者加牛膝、黄柏。每日1剂，以1 500 mL水煎取400 mL药液后分3次服用。

1.3.3 对照组 给予秋水仙碱片治疗。用法：秋水仙碱片（西双版纳药业有限责任公司生产，规格：0.5 mg/片；批准文号：国药准字H53021369），每次2片，每日3次，饭后服用。

1.3.4 疗程及注意事项 2组均以治疗5 d为1个疗程。治疗过程中，如出现腹痛、腹泻等不良反应立即停药。

1.4观察指标（1）检测指标：观察2组患者治疗前后血沉（ESR）的变化情况。（2）疼痛视觉模拟评分（VAS）：采用VAS评分评价2组患者治疗前后疼痛的变化情况，其中0分为完全无痛，l～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为剧痛。（3）中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则》[3]分别于治疗前和治疗后对患者的关节红肿热痛、舌质红或暗、口渴便黄、活动不利、发热烦闷、舌苔黄及脉滑数等证候进行计分，按照无、轻、中、重分别记0、2、4、6分，分值越高提示病情越严重，同时，根据评分情况进行疗效统计。（4）安全性评价：观察2组患者治疗过程中肝肾功能情况及不良反应发生情况。

1.5疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]。临床痊愈：症状体征基本消失，中医证候积分减少＞95%；显效：症状体征明显改善，中医证候积分减少71%～95%；有效：症状体征有所改善，中医证候积分减少31%～70%；无效：症状体征未见改善或加重，中医证候积分减少≤30%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6统计方法采用SPSS 20.0软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较本研究69例患者中，男性60例，女性9例；年龄21～62岁，平均45.6岁；病程1 h～21年，平均（7.8±1.5）年；累及1个关节者为13例，累及2个关节者为22例，累及3个关节及以上者为34例；累及跖趾关节为58例，累及踝关节者为32例，累及膝关节者为18例，累及腕关节者为7例，累及指间关节者为43例。表1结果显示：2组患者的性别、年龄、病程、病变部位等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者脱落退出情况治疗组病例全部完成观察，无脱落退出情况；对照组2例患者因口服秋水仙碱后出现腹泻、腹痛而停药并退出临床观察。

表1 2组患者一般资料比较Table 1 Comparison of the baseline data in the two groups

2.3 2组患者治疗前后疼痛程度VAS评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者疼痛程度VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者疼痛程度VAS评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明2组在缓解疼痛方面疗效相当。

2.4 2组患者治疗前后ESR水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者的ESR水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的ESR水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明2组在改善ESR水平方面作用相当。

表2 2组患者治疗前后疼痛程度VAS评分比较Table 2 Comparison of pain VAS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2组患者治疗前后疼痛程度VAS评分比较Table 2 Comparison of pain VAS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与本组治疗前比较

组别治疗组对照组治疗后2.16±1.45①2.43±1.15①N 34 33治疗前6.93±0.31 6.41±0.54

2.5 2组患者临床疗效比较表4结果显示：治疗5 d后，治疗组总有效率为85.3%，对照组为87.9%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明2组的临床疗效相当。

2.5安全性评价治疗过程中，2组患者的肝肾功能均无明显异常改变。治疗组患者均无不良反应情况发生；对照组2例患者服用秋水仙碱后出现腹泻、腹痛而停药，但停药2 d后症状消失，未见其他不良反应。

表3 2组患者治疗前后ESR水平比较Table 3 Comparison of ESR level in the two groupsbefore and after treatment[±s，V/（mm·h-1）]

表3 2组患者治疗前后ESR水平比较Table 3 Comparison of ESR level in the two groupsbefore and after treatment[±s，V/（mm·h-1）]

①P＜O.05，与本组治疗前比较

组别治疗组对照组34 33 N 治疗前38.93±0.61 37.71±0.74治疗后17.16±1.45①18.11±1.75①

表4 2组患者临床疗效比较Table 4 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p/%）

3 讨论

血沉是一定时间内红细胞下降的沉速率。影响血沉主要因素为：①红细胞因素：红细胞表面唾液酸带负电荷，彼此相互排斥，促使红细胞不易聚集，这是维持红细胞悬浮稳定性的基础因素；②血浆因素：血浆蛋白比例对血沉影响比较大，纤维蛋白原和球蛋白对红细胞存在显著桥联作用，促使红细胞聚集成缗钱状，导致血沉加快[4]。

痛风性关节炎急性发作大多疼痛剧烈，高尿酸血症（monosodium urate crystals，MSU crystals）状态容易形成尿酸盐晶体，并沉积在滑膜、软骨及关节周围，正常情况下无临床症状。在寒冷、创伤及饮酒等条件下，高尿酸血症结晶体脱落进入关节腔，在细胞分子水平引起炎症级联反应，目前已知的参与炎症级联反应的细胞包括肥大细胞、多形核中性粒细胞、单核/巨噬细胞[5]。其中肥大细胞主要起源于造血干细胞，肥大细胞经抗原刺激后，在肥大细胞的细胞膜上发生抗原—抗体反应，促使肥大细胞释放慢反应物质、5-羟色胺、组织胺、前列腺素、肝素、趋化因子及血小板活化因子等物质，导致平滑肌收缩、腺体分泌、细胞聚集、毛细血管壁通透性增加及血凝状态改变等[6-10]。痛风性关节炎急性期患者凝血功能会出现异常，尤其纤维蛋白原会显著升高[11]，血浆蛋白的增加，改变血浆蛋白比例，进而促使红细胞聚集成缗钱状，引起血沉明显增快。

细胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下释放出花生四烯酸（AA），AA经环氧化酶及异构酶的作用生成前列腺素E2（PGE2），PGE2是活性很强的炎症因子，纳克水平的PGE2就能引起炎症反应，包括扩张小血管、提高微血管的通透性、致热、吸引中性粒细胞，以及与缓激肽、白三烯等其他炎症介质协同作用等反应[12]。研究发现，痛风性关节炎病理过程中会大量释放炎症因子，造成滑膜和关节周围组织炎症、软骨破坏及增生等病变，前列腺素尤其前列腺素E，是参与上述病理变化的主要介质[13]。

白虎加桂枝汤是由石膏、知母、甘草、粳米、桂枝组成，已用于治疗风湿郁热型痛风性关节炎。药理研究表明白虎汤对高热症状的解热效果良好[14]。《黄帝内经》曰：“热者寒之”。方中石膏为君药，清热泻火解毒，直达病所；知母清热滋阴润燥，一可助石膏清热泻火解毒，二可滋养阴液；山药（代替粳米）滋养脾胃，生津止渴，防石膏、知母苦寒伤及脾胃。桂枝，气辛散，为走表之品，一可助石膏、知母之药性通达四肢九窍，增强药性；二可佐制石膏、知母之寒，达到制性存用之功。桑枝、姜黄为上肢引药，牛膝、黄柏为下肢引药。结合药理研究，知母具有抑制血小板血栓的形成，且知母总多糖具有抗炎作用，可改善炎症反应[15]；生石膏具有良好的抗炎、解热作用，其作用机制可能是通过调控PGE2的含量[16]，协同抑制炎症反应，降低纤维蛋白原的水平，调节血浆蛋白的比例，进而促使血沉恢复正常水平。

结合本研究，秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎疗效可靠，该药主要是通过抑制中性粒细胞、单核细胞释放白细胞介素-1、糖蛋白化学趋化因子等炎症细胞的变形和趋化，有效减轻关节组织内的尿酸盐结晶造成的炎症反应浸润和抑制乳酸的形成[17]。但是，长时间摄入大剂量秋水仙碱，易致腹痛、腹泻、肝肾功能损害等严重不良反应，对人体毒副作用较大。本研究过程中出现2例患者腹痛腹泻，经停药后症状消失。何彩莲[18]的研究表明，中剂量（每次1.0 mg，每日3次）的秋水仙碱给药方案安全、有效，不仅能在短时间内有效控制疼痛，减少痛风后期发作次数，且可减轻不良反应。因此，本研究对照组的秋水仙碱也采用这一治疗剂量，研究结果也证实了该剂量的秋水仙碱的不良反应相对较少。

本研究结果表明，白虎加桂枝汤与秋水仙碱均可有效降低急性痛风性关节炎患者的血沉水平和疼痛程度VAS评分（P＜0.05），但组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明白虎加桂枝汤可有效抑制风湿郁热型急性痛风性关节炎患者的炎症反应，并发挥镇痛作用。因此，临床上运用白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎，可减少秋水仙碱、非甾体镇痛药的用量，减少胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经病变、肝肾功能损害等严重的药物不良反应或毒副作用，缩短疗程，提高疗效。

白虎加桂枝汤治疗风湿郁热型急性痛风性关节炎的疗效满意。生石膏是白虎加桂枝汤中的君药，用量宜大，但目前对石膏用量的量效关系仍不明确；其次白虎加桂枝汤抑制痛风性关节炎炎症因子的作用机制仍有待从分子细胞学水平进一步深入探讨。