三阴性乳腺癌的超声诊断进展

王晶晶，张枢书，黄晓玲※

(1.重庆医科大学附属第一医院超声科，重庆 400016； 2.陆军军医大学第二附属医院放射科，重庆 400037)

乳腺癌是世界上第二最常见的肿瘤，是迄今为止女性最常见的癌症，严重影响女性的身体健康。据GLOBOCAN报道，估计全球乳腺癌新发病例为167万，约占所有肿瘤的25%[1]，估计每年至少有40万女性死于乳腺癌，占肿瘤死亡人数的14%，位于全球女性发病率和死亡率第1位[2]。据预测，2021年我国乳腺癌病例将达到220万，发病年龄在35～49岁，相当于每10万女性中有100多例新增病例[3]。乳腺癌根据分子分型，主要分为5种亚型，包括luminal A型、lumina B型、人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)-2过表达型、基底细胞样型和正常细胞样型[4]，有50%～85%的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)属于基底细胞样型[5]，而TNBC占乳腺癌类型的10%～27%[6]。TNBC特指雌激素受体、孕激素受体、HER均表达为阴性的一种特殊类型的乳腺癌，其好发于年轻女性，具有异质性高、侵袭性高、复发率高、病死率高、易转移(最常见于肺和脑)、预后差、高潜在恶性风险、缺乏有效的特异性靶点治疗等特点[7]，且TNBC患者的2、5、10年的生存率分别为80.8%、66.5%、55.2%，明显低于非TNBC患者[8]，因此早发现、早诊断、早治疗TNBC尤为重要。TNBC的辅助影像学检查方法包括超声、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和X线。有学者[9-10]将TNBC超声、X线及MRI的成像特征进行比较，发现MRI的诊断符合率最高(98.28%)，其次超声(92.24%)，X线的诊断符合率最低(79.31%)。尽管MRI的诊断符合率最高，但是MRI检查费用昂贵，耗时长，而乳腺X线摄影具有一定的辐射，对于孕妇等特殊人群具有一定的禁忌证。综合考虑，超声是乳腺疾病(包括TNBC)的最佳影像学及首选检查方法。现就各种超声技术在TNBC诊断中的应用进展进行综述，旨在提高对TNBC的超声诊断水平。

1 TNBC的二维超声

TNBC的二维超声图像通常可以显示肿块大小、形态、边缘、边界、晕环、内部回声、后方回声、微钙化以及腋窝淋巴结等情况。

1.1TNBC肿块大小 相关研究表明，TNBC的体积一般较大。杨培胜等[11]对比分析33例TNBC和280例非TNBC患者，发现TNBC组肿块最大直径≥2.0 cm 的例数比非TNBC组多。Li等[6]回顾性分析2013—2014年的50例TNBC患者与179例非TNBC患者，同样发现更多的TNBC肿块的最大直径>2 cm。而Wojcinski等[12]研究发现，TNBC组与非TNBC组的平均肿瘤大小分别为2.8、2.0 cm，比较差异有统计学意义。因此，TNBC多表现为>2 cm的肿块，发生的原因大多可能与发现肿块的时间有关，肿块生长速度快，发现时肿块体积已偏大。

1.2TNBC肿块形态 TNBC在形态上多表现为形态规则，但是微小分叶状也是重要声像图辨别之一的特征。张慧等[13]发现，TNBC肿块主要呈圆形或椭圆形，其中不规则形肿块的概率明显低于 非TNBC。Kojima等[14]研究80例TNBC超声和钼靶的影像学特征，发现74例(92.5%)TNBC在超声图像上呈规则的椭圆形肿块。相似地，张晓晓等[15]通过对Luminal型、HER2过表达型乳腺癌以及TNBC研究发现，TNBC在形态不规则肿块中所占的比例最少，提示其更多呈形态规则的肿块。Choi等[16]也认为TNBC为椭圆形肿块。但是，Yang等[17]通过对302例乳腺癌患者行超声检查，发现雌激素受体(+)、HER2(+)、TNBC组中肿块的形态均更多表现为不规则，呈微小分叶状，更少的表现为圆形或椭圆形，其所占比例分别为19.2%、22.7%、29.3%。因此，在诊断TNBC时，尤其注意形态规则的微小分叶状肿块。

1.3TNBC肿块边缘 乳腺肿块边缘征象往往是辨别乳腺肿块良恶性的标准之一。王颖芳等[18]认为,TNBC组肿块边缘无毛刺征者在所研究的病例中的比例高于非TNBC组，且TNBC组较多表现为边缘完整。杨洁等[19]对TNBC和非TNBC术前超声检查分析发现，病灶边缘毛刺或分叶在TNBC组占了相对较少的比重。朱灿[20]同样认为TNBC组的边缘毛刺征比例明显低于非TNBC组。但Krizmanich-Conniff等[21]发现89%TNBC肿块在超声上表现为边缘不光整、锐利，推测其原因可能是由于样本量太小或者是超声仪器的成像原因。同样，贾晓红等[22]回顾性分析发现TNBC组中边缘不光整的病例达到79%，并且两组的差异有统计学意义。边缘光整的TNBC可能与以推挤式生长方式的特殊病理类型肿块相关，而边缘毛刺的TNBC可能与乳腺癌向周围组织浸润生长有关，其中包括非特殊类型的浸润性乳腺癌。因此,TNBC肿块边缘的评估还需要一个统一的标准。

1.4TNBC肿块边界 TNBC虽然为恶性肿瘤，但是大多数肿块边界较为清楚，与周围正常腺体组织分界清晰。有学者研究认为,边界清晰的TNBC与边界不清晰的TNBC比例约为22∶3，占比高达88%[6]。Li等[6]认为88%TNBC肿块较多表现为边界清楚。同样，贾晓红等[22]分析发现91.67%的TNBC边界清楚。Krizmanich-Conniff等[21]发现71%的TNBC有清楚的边界。其原因可能与TNBC是恶性肿瘤相关，因其生长速度快，纤维组织较少，瘤细胞分布均匀，与周围组织的声阻抗差较大，产生更强的反射波，所以肿块的边界更加清晰。

1.5TNBC肿块晕环 肿块晕环是对周边组织的炎症反应和炎症的组织病理学行为的宏观表现，其周边的高回声晕是乳腺癌向周围组织浸润生长的表现之一。郑雪等[23]将TNBC组与雌激素受体阳性组、HER-2阳性组比较，发现TNBC组肿块高回声晕较少见。Li等[6]发现TNBC组较少表现为晕环。Wojcinski等[10]认为TNBC晕环的出现显著低于非TNBC(39.4%比62.8%)。杨培胜等[11]对TNBC与非TNBC高频超声征象比较，发现TNBC组中肿块周边高回声晕较非TNBC组少。因此，对待高回声晕的低回声肿块，尤其警惕TNBC。

1.6TNBC肿块的内部回声 与乳腺腺体、脂肪组织相比，乳腺癌内部回声多呈现为低回声。Li等[6]发现TNBC组肿块表现为低回声，且极低回声的表现趋势更高。Krizmanich-Conniff等[21]发现，TNBC最常见的超声特征为低回声。杨培胜等[11]认为TNBC组与非TNBC组肿块的内部为低回声，占较大的比例。说明TNBC大多表现为低回声，其原因可能为TNBC易出现变性和坏死有较大的关系。

1.7TNBC肿块后方回声 高级别、高度细胞局限性癌往往具有更强的透射传输性，因此推测TNBC肿块后方回声一般为增强。杨培胜等[11]发现TNBC与非TNBC比较，后方回声差异有统计学意义，TNBC组后方回声增强较非TNBC组增加，后方回声衰减减少。Li等[24]研究发现，TNBC组肿块后方回声增强的OR=2.09，P=0.004。王颖芳等[18]认为TNBC组在超声上较少表现为后方伴声影。但是，贾晓红等[22]研究发现TNBC较多表现为后方回声衰减，推测其原因可能与肿块大小相关。因此，在TNBC肿块后方回声的评估需要一个统一的标准。1.8TNBC肿块微钙化 微钙化通常是指直径为0.2～0.5 mm的点状强回声，后方无声影，多呈簇状分布，通常与肿瘤组织坏死后的钙盐沉积相关。朱灿[20]发现TNBC组病灶内部钙化所占比例为25.4%，低于非TNBC组(54.6%)。张晓晓等[15]研究认为，肿块出现微钙化在Luminal型、HER-2过表达型及TNBC中的比例分别为28.2%、56.5%、32.4%，可以看出HER-2过表达型肿块更易出现微钙化。反之，Yang等[17]发现TNBC肿块与缺乏微钙化显著相关。出现这两种结果的原因可能与微钙化检出率低相关，肿块微钙化的评估还需要进一步研究。

1.9TNBC的腋窝淋巴结 TNBC肿块发现较晚，发现时大多伴有淋巴结转移。张毅等[25]研究发现TNBC组腋窝淋巴结转移率高于非TNBC组，随后张毅等[26]单因素分析TNBC组与非TNBC组腋窝淋巴结研究发现，TNBC组腋窝淋巴结短径≥0.5 cm、纵横径之比≥1.0、淋巴结转移的比例高于非TNBC组。柯丽明等[27]认为，TNBC腋窝淋巴结阳性转移率高于非TNBC组。推测TNBC腺体分化程度较差，肿瘤细胞具有较强的侵袭能力，易通过转移侵袭远处组织，尤其是腋窝淋巴结。

2 彩色多普勒超声对TNBC的诊断

血管表皮生长因子受体能够促进血管生成，TNBC肿块中的血管表皮生长因子受体表达水平可能较高，所以TNBC肿块的微血管较丰富。根据Alder血流分级方法，观察肿块血流的供应情况。0级：未见血流信号；1级：少量血流，可见1～2处点状血流信号；2级：中等血流，可见3～4处点状血流信号或1条清晰的血管，其长度接近或超过肿块的半径；3级：丰富血流，可见4处以上点状血流信号或2条清晰的血管。王晓玲等[28]研究2011年1月至2013年12月的44例TNBC患者，发现TNBC肿块内部的血流分级在Ⅱ～Ⅲ级所占的比例为79.54%，明显高于非TNBC。杨洁等[19]认为TNBC组血流分布Ⅱ～Ⅲ级(80%)、最大峰值流速>20 cm/s(45%)、阻力指数>0.7(85%)，均稍高于非TNBC组，但差异无统计学意义。提示与肿瘤的恶性程度相关，恶性程度越高，血流越丰富、速度越高、阻力指数越高。Wang等[29]对75例TNBC患者和135例孕激素受体阳性/HER-2阴性患者行回顾性研究发现，两组之间的Adler分级、峰值血流速度以及阻力指数差异无统计学意义，TNBC组中14.7%为Adler 0～1级，32%为Adler 2级，53.3%为Adler 3级。其原因可能为TNBC肿块绝大多数表现为血流丰富，但是具体分级还需要一个统一标准。

3 超声造影对TNBC的诊断

超声造影可观察到肿块内的微小血管，是鉴别肿瘤良恶性的有效可靠方法。黄小莉等[30]从造影增强模式、穿支血管、造影后肿块的大小来分析TNBC与非TNBC，发现TNBC造影后更多表现为高增强、穿支血管更多见、造影前后肿块的大小差值较小。何鑫等[31]对37个TNBC病灶和33个HER-2过表达型病灶进行回顾性对比研究发现，23个TNBC病灶造影后的时间-强度曲线类型为速升速降型，10个为平台型，4个为持续上升型，而HER-2过表达型病灶组中22个为速升速降型，9个为平台型，2个为持续上升型，且两组之间的时间-强度曲线类型比较差异无统计学意义。超声造影可对良恶性肿瘤进行初步判断，联合超声造影定性和定量研究，可大大提高恶性肿块的检出率。

4 超声弹性成像对TNBC的诊断

超声弹性成像是一种测量组织硬度的新方法，根据对组织的弹性硬度不同进行编码，用彩色来反映组织的硬度进行评分，与组织病变的良恶性相关。Wan等[32]采用声脉冲辐射力成像技术(acoustic radiation force impulse,ARFI)，回顾性研究234例经手术病理证实为乳腺癌的患者，发现>90%TNBC肿块的弹性成像评分在4分或5分，且平均最高剪切波速度值为(7.36±1.83) m/s，说明TNBC与ARFI成像的高弹性评分和平均剪切波速度相关，ARFI是评估TNBC实用性高的辅助工具。魏晏平等[33]认为，TNBC与非TNBC弹性评分为4～5分，所占的比例分别为91.18%和93.29%，差异无统计学意义。段洪梅等[34]认为TNBC肿块评分为4～5分者占82.05%，说明TNBC肿块质地较硬，恶性程度较大。反之，赵春蓉[35]研究发现，TNBC组低弹性评分(1～3分，多为良性)率高于非TNBC组，差异无统计学意义。Li等[6]发现，TNBC组的平均应变率比值为4.70±1.29，非TNBC组的平均应变率比值为5.14±1.53，但是两组之间差异无统计学意义。Yeo等[36]发现，超声弹性成像曲线下面积(0.869)较常规超声(0.650)或彩色多普勒超声(0.576)增加，超声弹性成像的特异度和准确度有所增加，但灵敏度的差异无统计学意义。

5 超声光散射成像对TNBC的诊断

超声光散射成像是利用肿块总血红蛋白水平和氧饱和度与其参考数据之间的差异来计算研究对象的光学特征以及超声特征，如大小、生长方向、形状、边缘和后方回声等[37]。刘灿等[38]认为，TNBC组的总血红蛋白水平、氧饱和度及超声光散射成像乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分级的诊断准确率分别为91.67%、83.33%、83.33%，而非TNBC组相应的诊断准确率分别为91.49%、90.07%、90.78%，比较差异无统计学意义，在超声光散射成像中，TNBC与非TNBC表现相似，均出现高总血红蛋白水平、低氧饱和度的恶性病灶的特征，与良性肿块的低总血红蛋白水平、高氧饱和度不同，因此应用超声光散射成像可降低TNBC的误诊率。超声光散射成像可以反映肿块的代谢情况，对良恶性的鉴别具有重要意义，但是其检查费用较高，耗时长，所以现阶段使用较少。

6 超声对TNBC的新辅助化疗评估

TNBC缺乏有效的靶向治疗，仅对化疗敏感性较高。李妙珊等[39]对53例TNBC患者行新辅助化疗(紫杉醇联合顺铂方案)方案，均在化疗前、第2周期末、第4周期末行超声检查，以肿块的最大径线、血流改变、弹性评分进行化疗后评估，发现TNBC新辅助化疗后以上参数均较化疗前下降。周如海等[40]采用常规超声和超声造影对54例乳腺癌患者行新辅助化疗，发现化疗前原发灶体积、超声造影剂灌注区域较化疗后缩小，增强强度较化疗后减弱。所以，超声技术对于乳腺肿瘤化疗效果的评估具有重要价值。杨洁等[41]对32例TNBC患者行TAC(多西他赛+吡柔比星+环磷酰胺)方案后，发现超声评价TNBC的原发灶及腋窝淋巴结转移化疗效果与病理评估的一致性较高，是有效的评价方法。因此，超声可以通过观察TNBC肿块化疗后的一系列声像图，如肿块大小、边缘、血流、弹性等，辅助临床评估化疗效果，指导化疗措施。

7 小 结

TNBC超声声像图多表现为体积较大(>2 cm)、边界清楚、周边为高回声晕的肿块，其内部为低回声，形态规则(椭圆形)，较少表现出为微小分叶状，腋窝淋巴结转移，血流多表现为Ⅱ～Ⅲ级。但边缘是否光整、后方回声情况以及内部微钙化的评估尚未达成统一，仍需要进一步研究。TNBC预后差、侵袭性高，因此在日常超声诊断工作中应仔细辨别，结合多模态超声检查，如超声造影、超声弹性成像等。熟悉并掌握TNBC的相关超声征象，有助于增加检出率和降低假阴性率，真正实现早发现、早诊断、早治疗的宗旨，提高患者的存活率及生存质量。