高分子材料在医疗器械中的应用现状

黄书浩，余晓芬，郑照县，任旭辉，张骁，周梦林

浙江省医疗器械检验研究院 （浙江杭州 310018）

随着社会的进步与发展，人们生活水平的改善，人类对健康的要求也在日益提高，生物材料作为健康产业的基础支撑，是保障人类健康的必需品。作为众多生物材料中应用范围最广、品种最多、用量最大的生物医用高分子材料[1]，是生物材料重要的分支，同时又是一门化学、物理、材料、生物学、解剖学、临床医学等多门学科交叉的边缘学科。主要包括塑料、橡胶、黏合剂、纤维等，随着医学的不断发展，这些材料在一次性医疗用品、各类医用导管、外科修复、组织工程、药物释放、诊断检查、理疗康复等诸多医疗领域都得到了广泛的应用[2-5]。现综合分析了高分子材料在医疗领域的具体应用情况以及潜在应用的研究热点。

1 高分子材料在医疗领域的应用

根据材料与生物组织的相互作用关系，高分子材料可分为生物惰性高分子材料与生物活性高分子材料。

1.1 生物惰性高分子材料的应用

生物惰性高分子材料是指在生物体内能保持稳定，几乎不发生化学反应，不变性的一类高分子材料。主要包括硅橡胶、聚氨酯、聚氯乙烯（polyvinyl chloride, PVC）、聚酯等。

硅橡胶是二甲基硅氧烷单体及其他有机硅在催化剂作用下制备成的一类线性高聚物，是医疗行业中应用最广泛的特种橡胶。材料的性质决定材料的用途，硅橡胶拥有良好的生物相容性、生理惰性，理论上对生物组织及细胞无负面影响。这些性质使硅橡胶制品在临床使用中涵盖了消化系统、心外科、脑外科、腹外科、耳鼻喉科、泌尿和生殖系统等众多人体组织器官[6-10]。其中，在泌尿和生殖系统中的应用最广泛，制品主要包括各类导尿管、前列腺治疗导管、子宫通水造影导管、胎儿吸引器、皮下埋植避孕装置等；消化系统中主要为一次性使用器械，如临床中常用的胃管、灌肠器、洗胃管、胃造瘘管均为硅橡胶制品；心外科使用的膜瓣类制品，如人工肺硅胶膜、人工心脏球形二尖瓣也都是硅橡胶制品；脑外科中使用的硅橡胶制品，如人工脑膜、人工颅骨以及脑室引流管等导管类制品；腹外科制品多为导管制品，如T型管、Y型管、毛细引流管、腹膜透析管等；在耳鼻喉科，硅橡胶主要被开发为人工组织器官和导管类制品，如人工下颌骨、人工耳、人工鼻梁、呼吸机波形管、中耳炎通气管等。此外，硅橡胶还被开发应用于人工乳房、皮肤扩张器等医疗产品。

PVC是医疗器械中最常用的一种医用塑料，据市场估计，大约25%的医用塑料为聚乙烯塑料[11]。PVC本身硬而脆，但通过加入不同的增塑剂便能够呈现出不同的物理性能和机械性能，根据其不同的用途，加入适量的增塑剂，可制成各类不同的硬质、软质和透明制品[9]。其中，应用于医疗中的制品主要包括输液管、输血管、导液管、肠道和肠道外营养管、体外循环管路、血液透析管路等一次性导管类医疗用品，此外，还包括呼吸面具、腹膜透析袋、贮血袋等塑料制品。这些塑料制品易加工，材料成本低，在医疗护理的应用中，能够在一定程度上避免交叉感染，并且使用方便，因而在临床中的使用量巨大。但有研究表明，由PVC制作的输液器皿对某些药物存在一定的吸附现象，影响了药剂量的准确性。此外，动物实验证明，加工中使用的邻苯二甲酸二辛酯（dioctyl phthalate,DEHP）增塑剂对心血管系统、生殖系统等组织都存在一定程度的毒副作用[1]。因此，不含DEHP增塑剂的PVC以及新型PVC替代材料的研制将成为医用塑料中的一大研究热点。

聚氨酯（polyurethane,PU）弹性体具有良好的生物相容性，同时撕裂强度可达62 kN/m,伸长率400%～600%[6]，突出的弹性和韧性使其具备良好的加工性能，为PU在医疗器械中的应用奠定了基础。目前，全世界每年用于医疗器械制造的PU弹性体可达1.6万吨[9]。医疗应用中的制品主要包括植入类器械，如人工心脏瓣膜、人造颅骨、人工血管、人工硬脑膜、介入性栓塞等；导管类制品，如血液透析插管、肝胆引流管、胃镜软管、介入造影导管等；膜类制品，如人造皮肤、医用手套、医用手术膜、血浆袋等。随着组织工程的迅速发展，PU在医疗器械领域的应用开发，正向细胞工程、免疫工程的方向转变。

1.2 生物活性高分子材料的应用

生物活性是指材料能够与周围组织发生相互作用，在材料-组织界面上诱导出特殊的生物或化学反应，这种反应导致材料和组织之间形成化学键。生物降解材料是医疗领域中应用最广泛的生物活性高分子材料，与传统的生物惰性材料相比，生物降解材料在长期接触的介入性治疗中，因其避免了二次手术取出，具备了独特的优势。聚乳酸（polylactic acid,PLA）、聚乙交酯（polyglycolide acid,PGA）是目前应用最广泛的人工合成生物降解材料[6,9-10]。

PLA由于其在体内降解的中间产物是PLA，而乳酸作为人体代谢产物的一种，最终降解产物为二氧化碳和水，对人体无毒无害，并不会在组织富集，这是PLA相较于其他合成高分子材料最突出的优势，也是其广泛应用于医疗器械的主要原因。此外，PLA具有良好的弹性和纤维柔韧性，并具备一定的机械强度，使其可应用于吸收手术缝合线，骨科内固定装置以及可吸收手术防粘连膜等方面[12-14]。在可吸收手术缝合线及可吸收手术防粘连膜方面，均出现了市场化的产品。现阶段的研究主要集中于新型制备技术和产品表面改性等方面，如在防粘连膜表面引入特定的官能团，使其具备一定的细胞信号识别能力，进一步提高其生物相容性[15]。此外，在骨科内固定领域，PLA衬垫在一定程度上可以缓解金属内固定物的应力遮挡效应[12]，但有限的机械强度限制了其在内科内固定装置中进一步的应用。且PLA在可降解血管支架中也被广泛研究。由雅培研发的全球第一款生物可吸收药物洗脱支架BVS是由PLA纤维制备，并获得美国FDA批准，虽然因其在临床治疗中出现了一定程度的并发症而被召回[16]，但仍显示了PLA在组织工程支架领域中的应用前景。

PGA是最早应用于临床的合成生物降解材料，由于其良好的成纤性，最早被应用于可降解手术缝合线，由美国FDA批准上市的全球第一款人工合成可降解缝合线就是由PGA制成。由于PGA良好的生物活性，使其具备一定的帮助组织再生和无缝合线下闭合皮肤的能力，因此，在组织再生支架和硬脑膜替代品的研发中，PGA都具有独特的优势[17]。此外，在已经应用于临床的可降解高分子材料中，增强型PGA是初始机械强度最高的材料，弹性模量在12.5 GPa左右[18-19]，因而也被应用于骨科内固定系统中。在体内，PGA主要通过水解作用表现出可降解特性，但在1～2个月开始出现力学性能下降的现象[20]，过快的降解速率是限制其应用于临床的因素之一。此外，降解产物呈酸性是其另一弊端。

2 高分子材料的研究热点

高分子材料的研究主要包括材料研究和制品研究两方面，材料是制品的物质基础，制品是材料的价值体现，两者相辅相成。目前，在世界范围内，癌症正在成为人类的“第一杀手”，化疗是癌症患者最常用的治疗手段，目前临床所用化疗药物，用药后大多不能直抵病灶，导致在体内分布较广，因此普遍存在利用率低和毒副作用大的问题。如何提高化疗药物的疗效，增强化疗药物对靶细胞的特异性，降低其在非靶细胞的分布，成为了现代药物制剂亟待解决的难题。智能高分子材料因其具备对外界微小刺激的响应特性，而显示出其在现代药物制剂和新型药物传输系统研发中的巨大潜力。鉴于此，药用智能高分子材料逐渐被广泛关注[21-24]。

智能高分子材料在外界微小刺激作用下，通过自身构象、极性、结构等物理化学变化的调节而重新适应环境，进而表现出“智能”特性。在整个生物体中，正是因为由多糖、蛋白质、核酸等生物高分子构成的组织器官，能够精确的响应外界的微小刺激，并且彼此互相协调，而构筑了复杂的生物体，并行使特定的生物功能。具备类似响应外界刺激的合成高分子也普遍存在，其中水凝胶是其在生物医用材料中应用最广泛的形式之一。它是由水溶性或亲水性的高分子通过一定的化学交联或物理交联，并吸收10%～20%甚至数千倍于自身重量的水分而形成的凝胶材料。智能水凝胶由于其组成的聚合物主链或侧链上的极性、离子解离性或疏水性基团在外界环境溶剂温度、pH、组分、电磁场等发生变化时，能够产生可逆的、连续（或不连续）的体积变化，因而通过控制水凝胶的微观网络结构和形态，可以改变水凝胶的溶胀特性，从而使凝胶表现出对外界微小刺激的响应特性[25]。利用这一特性，以智能水凝胶研制的药物载体系统，能够以稳定的状态在体内循环，并富集在肿瘤部位，到达肿瘤区域后，由于肿瘤部位特殊的生理环境（温度、pH、离子浓度等）或在外界人为刺激（电磁场、光）等诱导下，可以使原先在体内稳定循环的药物颗粒失去稳定，从而促进药物从药物载体系统中释放，达到定位、定时、定量的给药目的[26-28]。目前正在研究的包括温度敏感性水凝胶、pH敏感性水凝胶、光敏感水凝胶等。

2.1 温度敏感性水凝胶

温度敏感性聚合物都存在临界溶解温度，到达该温度时发生相分离而浑浊，继续降低温度时，又变为澄清的透明溶液，这一相变温度称为低临界溶解温度（lower critical solution temperature, LCST）[29]。聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）是其中应用和研究最广泛的温度敏感性高分子聚合物之一。其LCST在32℃左右，略低于正常人体温度，这对于其应用于药物传输系统相当有利。PNIPAM既可以作为聚合物胶束的亲水部分也可以作为胶束的疏水部分。Cheng等[30]以PNIPAM作为聚合物胶束的疏水部分，PNIPAM与亲水聚合物相连，在PNIPAM嵌段聚合物上键合了具有靶向功能的生物素，并研究了其作为疏水药物甲氨蝶呤载体的性能。以PNIPAAm作为聚合物胶束的亲水部分，PNIPAM与疏水聚合物相连，Loh等[31]合成了三嵌段共聚物PNIPAM-b-PHB-b-PNIPAM，并研究发现其LCST随着聚合物中聚3-羟基丁酸酯（PHB）含量的升高而降低。但PNIPAM结构中的C-C骨架使其不能被降解，从而限制了其在临床中更进一步的应用。为此，Ayano等[32]采用溶剂分散的方法制成了一种温度敏感型可降解的装载倍他米松磷酸钠的混合纳米PLA/PNIPAM-PLA载药胶束，其结构以温度敏感性聚合物PNIPAM-PLA为外壳，疏水的PLA为内核，使得胶束的药物释放速率能够通过改变温度进行调节，低于临界溶解温度时，由于PNIPAM的亲水性使胶束表面形成一层水合层，因此降低了PLA的降解速率，相反，高于临界溶解温度时，PNIPAM收缩，PLA降解加快，使药物释放速率加快。

2.2 pH敏感性水凝胶

pH敏感性水凝胶是智能水凝胶中另一被广泛研究的刺激响应型水凝胶。 pH敏感性水凝胶主要是由于其网络结构中大量的易水解和可质子化的酸性或碱性基团，随着周围环境介质的pH发生变化，使凝胶内外离子强度出现差异，并导致大分子链段的氢键发生破坏，进而使凝胶的溶胀特性发生改变，从而使凝胶呈现出pH刺激响应特性[33]。研究表明，与正常细胞相比，肿瘤细胞增殖速度显著加快，使供氧量不能充分满足需求，缺氧进一步导致能量供应不足，从而使乳酸及ATP水解产物的产生使肿瘤区域的pH低于正常的组织细胞[34]。这为pH敏感性聚合物在抗癌药物的靶向传递提供了新思路。基于此，Sethuraman等[35]课题组利用一种基于某弱酸的pH敏感聚合物制备了在正常组织pH条件下保持稳定，而在肿瘤区域酸性条件下暴露塑胶本体的阿霉素载体。Kim等[36]通过将咪唑基接枝到聚天冬酰胺的侧基上，合成了一系列新型pH敏感性聚合物，利用此类聚合物制备的阿霉素载体在pH6.0～6.5的酸性条件下，可以快速释放出阿霉素，而在pH 7环境中，阿霉素释放速率明显下降。

此外，在电解质溶液中，在电场刺激下使凝胶体积或形状发生改变从而将电能转变为机械能的电场敏感性聚合物，可以作为能量转换装置应用于药物释放系统、人工肌肉等医疗领域[33]。

3 总结与展望

从上述分析中可以看出，目前高分子材料的应用主要体现在医用塑料、各类人工器官以及药用高分子方面。无论从制品的用量还是制品涵盖的医疗领域，高分子材料都是医疗行业中最重要的物质基础，并且已经充分体现了其在医疗器械中的应用前景。但已经应用于临床的高分子材料暴露出药物吸附、生物毒性等一系列问题，因此，高分子材料的改性、优化将成为重要的研究方向。此外，随着再生医学和干细胞技术的快速发展，利用生物技术实现人体组织和器官的重建与再生是医学工程的长远目标，因此，高分子材料在组织工程中的应用开发是高分子材料的发展趋势。在药用高分子领域，随着对药物输送的定位、定时、定量的要求日益严苛，以智能高分子材料为基础的药物缓释系统将成为高分子材料应用研究的又一个热门课题。