糖尿病骨病的发病机制与骨折风险预测的研究进展

焦 璇，刘婷婷，黄 勤

(海军军医大学第一附属医院内分泌科，上海 200433)

糖尿病是一组常见的以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平升高为特征的代谢内分泌疾病，分为1型糖尿病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。我国以T2DM为主，T2DM指由胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和(或)胰岛素分泌障碍导致的慢性高血糖状态代谢性疾病[1]。随着人口老龄化、城市化进程加快以及超重、肥胖患病率升高，我国T2DM的患病率从1980年的0.67%已上升到2013年的10.4%[1]。由于糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱及钙、磷、镁等微量元素代谢障碍，糖尿病患者出现骨质疏松、脱钙、骨皮质变薄、纤维性骨炎、骨骼脆性增加甚至骨折的风险较高，此类并发症被称为糖尿病骨病(diabetic bone disease，DBD)[2-3]。临床DBD较常见，研究证实，T2DM患者的骨折风险较正常人群显著升高，除常见的髋骨和脊柱骨折外，还包括股骨、骨盆等部位的骨折[4-9]。因此，有效预防DBD对降低糖尿病患者的骨折风险和病死率、节约社会经济成本和医疗卫生资源、提高国民生活质量具有重要意义。现就近年来DBD发病机制与骨折风险预测的相关研究进展予以综述。

1 DBD的发病机制

1.1高糖环境 T2DM患者体内的高糖状态影响骨细胞、成骨细胞、破骨细胞的生长代谢。研究表明，高糖环境可增加血清骨硬化素的表达，抑制骨质形成[10]。Wittrant等[11]发现，高糖环境可使破骨细胞数量减少，并抑制破骨细胞活动[11]。Bartolome等[12]认为，高糖环境下，成骨细胞分泌骨钙素减少，不利于骨质形成。Starup-Linde等[3]的研究表明，高糖环境对成骨细胞和破骨细胞活动的影响导致骨矿化增强；此外，在高糖环境下，间叶干细胞的增殖、分化也发生改变。有学者发现，T2DM患者血浆高糖环境可在一定程度上促进间叶干细胞增殖，但可抑制间叶干细胞的分化[13]。可见，高糖环境中骨细胞功能障碍和骨矿化增强，并可在一定程度上促进DBD的发生。

1.2IR IR是T2DM的重要发病机制之一。我国学者将骨质疏松性椎体压缩性骨折患者按稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)进行分组并随访发现，HOMA-IR与骨密度T值呈负相关，与新发骨折的发生率呈正相关[14]。此外，将男性T2DM患者按HOMA-IR进行分组，并分析其骨量、骨密度的研究证实，HOMA-IR与股骨颈骨密度呈正相关，与腰椎骨质强度呈负相关[15]。另有研究发现，IR可降低非糖尿病患者的骨质强度，表明IR是促进DBD发生发展的独立危险因素[16]。由此可见，IR是T2DM患者骨折风险增加的原因之一。

1.3微血管病变 血液为骨骼的发育提供氧气和营养物质，并可转运代谢产物，良好的血液循环是骨骼新陈代谢的必要条件[3]。微血管病变是糖尿病的常见并发症之一，可引起骨骼局部代谢异常，故微血管病变是导致DBD的发病机制之一。研究证实，动脉粥样硬化患者骨皮质孔隙度显著增加，表明糖尿病患者的骨骼变化与血管低灌注有关，且糖尿病微血管病变会引起DBD[6,17-19]。Shanbhogue等[20]对51例T2DM患者(其中25例患有糖尿病微血管病变)的骨结构进行横断面分析发现，并发微血管病变T2DM患者的骨皮质明显变薄，且桡骨和胫骨皮质孔隙度均有所增加。但目前微血管病变引起DBD的具体机制尚不清楚，仍有待进一步研究。

1.4胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1) IGF-1是一种具有促生长作用的多肽类物质，也是骨骼正常生长所必需的物质[21]。T2DM患者体内血浆IGF-1水平降低可促进DBD的发生和发展。吴波[22]以及Kang和Gu[23]的研究表明，与无骨质疏松症T2DM患者和健康正常人群相比，合并骨质疏松症T2DM患者的血浆IGF-1水平较低。Ardawi等[24]的研究表明，T2DM绝经后女性的脊柱骨折次数与血浆IGF-1水平呈负相关。进一步研究证实，T2DM患者体内晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE)水平较高，可抑制IGF-1促进成骨细胞生长的作用，且高糖环境会导致成骨细胞对IGF-1产生抵抗[10]。可见，血浆IGF-1水平降低是DBD的重要发病机制。

1.5肠促胰液素减少 肠促胰液素是由肠道内分泌细胞分泌的一组多肽类激素，包括胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)1、GLP-2和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，进食可刺激肠促胰液素分泌。T2DM患者的肠促胰液素作用减弱甚至消失。目前用于治疗T2DM的GLP-1类似物已应用于临床。有研究表明，成骨细胞系表达肠促胰液素受体，而肠促胰液素对骨转化具有调节作用[25-27]。Chailurkit等[28]的研究证实，T2DM患者进食后骨转化减低与GLP-1作用减弱有关。然而，肠促胰液素减少与DBD之间的关系仍有待更深入的研究，目前尚无GLP-1类似物可降低DBD患者骨折风险的相关研究证据。

1.6AGE积聚 AGE是蛋白质、脂质等大分子物质在无酶条件下与葡萄糖或其他还原单糖进行非酶糖基化反应(Maillard反应)生成的一种有害的稳定化合物[29]。AGE在糖尿病患者体内累积，并与Ⅰ型胶原产生非酶交联反应，从而影响骨质强度[30-32]。实验证明，糖尿病大鼠体内AGE累积速度加快，而AGE可破坏骨细胞、改变骨转化，从而影响骨质强度[33]。Abraham等[34]发现，AGE含量与骨质强度指数(bone material strength index，BMSi)呈负相关。此外，有报道发现，T2DM患者尿液AGE的升高程度与骨折风险呈正相关[35]。由此可见，AGE积聚是导致糖尿病患者骨折风险增加的原因之一。

1.7血清骨硬化素增加 血清骨硬化素是由骨细胞分泌的一种蛋白质，通过阻断Wnt/β联蛋白信号通路抑制骨质形成[36]。Ardawi等[24]对482例绝经后T2DM女性患者的研究发现，与无脊柱骨折T2DM女性患者相比，T2DM伴脊柱骨折女性患者的血清骨硬化素水平较高，且血清骨硬化素水平与脊柱骨折次数呈正相关。Heilmeier等[37]研究表明，糖尿病伴骨折患者的血清骨硬化素水平高于无骨折糖尿病患者和健康正常人群。Oz-Torres等[38]的研究也证实，T2DM患者的血清骨硬化素水平明显增高，且血清骨硬化素水平与糖尿病病程呈正相关。此外，有研究表明，T2DM患者的高血清骨硬化素水平与脊柱骨折风险增加有关，然而高血清骨硬化素水平与腰椎骨密度无明确关系[37]。故血清骨硬化素水平增高亦是引起T2DM患者骨折风险增加的重要机制。

1.8骨转化降低 糖尿病患者的骨转化降低。Starup-Linde等[39]通过系统评价证实，糖尿病患者体内反映骨形成及骨吸收的相关标志物均降低。Krakauer等[40]和Manavalan等[41]对T2DM患者骨组织进行活检发现，T2DM患者骨组织的骨转化降低，成为T2DM患者骨转化降低的直接证据。Hygum等[42]进一步对糖尿病患者血液中的骨转化标志物进行分析后发现，糖尿病患者的骨转化降低可能与血清骨硬化素水平增加有关。Purnamasari等[43]和Mitchell等[44]的研究也证实了类似的结论，表明T2DM患者的骨转化降低是DBD的重要发病机制之一。

2 DBD患者的骨折风险预测

近年来，对DBD骨折风险预测方法的研究已取得一定进展，目前使用的主要预测方法包括测定骨小梁评分(trabecular bone score，TBS)、骨皮质孔隙度、骨质强度指数、骨密度等。多种方法联合使用有助于改善对T2DM患者骨折风险的预测，并可有效避免对DBD患者骨折发生风险的系统性低估。

2.1TBS TBS是间接评价骨小梁微结构的工具，通过现有的双能X线吸收法图像进行三维结构重建来计算整体得分，且TBS值减低与骨微结构不良、骨连通性减低、骨小梁间距增加、骨小梁数量减少有相关性[45]。因此，有学者提出，可通过TBS值预测骨折风险[46]。有研究表明，女性T2DM患者的TBS值减低[47]。Silva等[46]对29 407例年龄50岁以上的女性(其中2 356例为糖尿病患者)的腰椎TBS进行分析发现，女性糖尿病患者的腰椎TBS值减低，可用腰椎TBS值预测糖尿病患者的骨质疏松性骨折。Choi等[48]亦发现，伴脊柱骨折T2DM患者的TBS值明显低于无脊柱骨折T2DM患者。

此外，TBS值与患者血糖水平也有一定关系，血糖控制良好T2DM患者的TBS值高于血糖控制不佳者，且TBS值减低与糖化血红蛋白增高、HOMA-IR增高、空腹血糖升高明显相关[49-50]。Silva等[46]利用TBS值对骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)进行校正后发现，TBS值可改善FRAX对女性T2DM尤其是绝经后女性T2DM患者骨折风险的预测。腰椎TBS值可作为FRAX的辅助手段用以提高对骨折风险的预测，目前，FRAX系统可以对FRAX的输出进行TBS校正，将有助于更加准确地计算患者的骨折概率[51]。但有研究表明，T2DM男性患者的TBS值低于非糖尿病男性患者[50]。另有学者认为，非糖尿病男性与T2DM男性患者的TBS值差异无统计学意义[49,52]，故TBS与T2DM男性患者的关系仍有待进一步研究。目前，用来确定脆性骨折高危人群的TBS阈值尚未明确，且尚无足够证据证明可将TBS作为给予DBD患者预防骨折治疗的单一标准[51]。

2.2骨皮质孔隙度 皮质骨强度是骨强度的重要组成部分，骨皮质孔隙度增加以及骨皮质变薄均可导致骨皮质强度减弱[53]。骨皮质孔隙度可通过高分辨率外周定量CT获得。目前，通过高分辨率外周定量CT测量T2DM患者骨皮质孔隙度所得出的结论尚不一致。Burghardt等[54]研究发现，骨皮质孔隙度增加是骨强度减弱的独立相关因素，与正常人群相比，T2DM患者桡骨皮质孔隙度增加50%，胫骨皮质孔隙度增加118%。Patsch等[55]报道称，有骨折病史的绝经女性T2DM患者的骨皮质孔隙度大于无骨折病史绝经女性T2DM患者。Heilmeier等[56]还发现，绝经T2DM患者不仅骨皮质孔隙度增加，骨膜等处的孔隙度也增加。有学者证实，女性股骨近端骨皮质孔隙度的测量可作为FRAX的补充，有助于发现更多女性DBD患者的非脊柱骨折[57]。

2.3BMSi BMSi通过压力微压痕技术获得，采用一定压力下金属探针进入骨皮质的长度表示[18]，实现了对活体骨骼机械特性的测定[58-59]。Duarte Sosa和Fink Eriksen[60]研究表明，骨质强度降低可能在骨折中起重要作用；并采用BMSi预测有骨折病史人群和无骨折病史正常女性人群骨折风险的研究发现，有骨折病史人群BMSi明显降低。Farr等[61]和Furst等[33]研究还发现，DBD患者的BMSi与糖化血红蛋白水平以及糖尿病病程呈负相关。目前缺乏对比BMSi校正前后FRAX预测DBD患者骨折风险的研究，且BMSi测量属于有创操作，临床实施存在一定的局限性。

2.4骨密度 骨密度即骨骼矿物质密度，是衡量骨质强度的重要指标，用于预测、诊断骨质疏松症性骨折。骨密度可以通过双能X线吸收法、四肢双能X线吸收法和定量CT等方法测定[62]。梁赟等[63]和邹玲梅等[64]的研究表明，T2DM患者的骨密度降低，且骨密度值可以用来预测T2DM患者的骨折风险，车文军等[65]亦证实了该观点。然而，有研究者对骨密度与T2DM患者骨折风险之间的关系提出了不同的观点。荟萃分析结果显示，T2DM患者脊柱、髋骨的骨密度值均增加[5]。Ma等[66]也认为，T2DM患者的脊柱、髋骨、股骨颈的骨密度都增加。Schwartz等[67]研究表明，即使骨密度正常，T2DM患者仍是骨折发生的独立危险因素之一。Yamamoto等[68]则认为，T2DM患者的脊柱骨折风险增加与骨密度无明显相关性。因此，骨密度能否准确预测T2DM患者的骨折风险尚无定论。而采用FRAX对T2DM患者的骨折风险评分低于实际值，表明FRAX可能低估了DBD患者的骨折风险，故应将T2DM作为FRAX的一项独立危险因素，以更准确地预测T2DM患者的骨折风险[67,69-70]。

3 小 结

T2DM是复杂的代谢性疾病，涉及多个系统和多重机制，且对骨骼代谢的影响机制亦较复杂。DBD导致T2DM患者的骨折风险升高、生活质量降低、病死率升高。对T2DM患者骨骼脆性增加机制的进一步研究, 有助于早期预防和有效治疗T2DM性骨病。除糖尿病血管病变、神经病变外，DBD应引起临床医师的关注，并对T2DM患者定期进行骨折风险预测。骨小梁评分、骨皮质孔隙度、骨质强度指数和骨密度是目前临床预测T2DM患者骨折风险的工具，但其准确性、适用性仍有待进一步的完善。