二氧化碳气腹相关的肝肾损伤的研究进展

杨 春，汪小海

(南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科，南京 210008)

与传统开放式手术相比，腹腔镜手术因具有创伤小、操作精细、恢复快的特点而得到广泛应用，特别是近些年来开展的机器人辅助下腹腔镜手术，进一步拓展了手术视野，并具有出血少、并发症少以及恢复快等特点，为外科手术的革新指明了方向[1]。二氧化碳气腹作为腹腔镜手术的必要载体，为术者提供了清晰宽阔的操作视野，但二氧化碳气腹对腹腔重要脏器的生理功能有负面影响，以肝肾功能尤甚[2-3]。肝肾作为重要的代谢和排泄器官，其功能损伤程度关系到患者的转归与预后。关于二氧化碳气腹的肝肾损伤已受到临床的广泛关注与研究，现就二氧化碳气腹损伤肝肾功能的机制及防治策略等进行综述。

1 二氧化碳气腹对肝功能的损伤

目前临床上对于腹腔镜术后出现的肝损伤尚缺乏统一定义，大部分学者将其定义为术后出现肝酶或胆红素升高。

1.1肝损伤的发生机制

1.1.1肝脏血流量减少与肝损伤 二氧化碳气腹通过减少肝动脉和门静脉的血流量，降低肝脏微循环灌注，进而引起肝细胞损伤。在大鼠二氧化碳气腹模型中，随着大鼠腹内压的升高，肝动脉和门静脉的血流量逐渐减少[4]。以吲哚菁绿清除率作为反映肝脏血流量变化的间接指标发现，在二氧化碳气腹期间吲哚菁绿的清除率下降，表明肝脏的血流量显著减少[5]。Liu等[6]发现，与开放手术组相比，腹腔镜组患者术中肝门静脉血流量明显下降，且显著延长罗库溴铵的代谢时间。提示在二氧化碳气腹作用下，肝脏血流灌注减少，对药物代谢与解毒能力下降。

肝脏的血流灌注有一个特殊的自动调节机制，称为“肝动脉缓冲效应”。既往研究证明，在生理和病理条件下，肝动脉能够补偿门静脉血流量的减少，继而维持肝脏的总血流量以保证足够的肝脏供氧[7]。但在二氧化碳气腹作用下，肝脏的这一自动调节机制将会失效。Richter等[8]研究发现，对照组大鼠的门静脉在止血带的压迫下血流量显著减少，但肝动脉的血流量随之显著增加，“肝动脉缓冲效应”明显；而在气腹组中，大鼠肝动脉和门静脉的血流量随着二氧化碳气腹压力的逐渐升高而下降，且门静脉血流下降的幅度明显大于肝动脉。气腹结束2 h后，气腹组丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平显著高于对照组，提示出现肝细胞损伤。

二氧化碳气腹一方面通过直接压迫肝脏引起肝动脉和门静脉血流量的减少；另一方面通过高碳酸血症影响肝脏的血液循环。高碳酸血症引起的血管收缩反应会导致肝门静脉血流量减少[9]，但进一步研究发现，机械性压迫可能是影响门静脉血流量的主要因素。使用高频通气抵消高碳酸血症的影响或者用氦气和氩气代替二氧化碳作为填充气体时，肝门静脉血流量也显著下降[10-11]。此外，在没有腹内压增高的情况下，高碳酸血症也能减少肝动脉的血流量[12]。

腹腔镜手术往往会根据手术要求变动患者的体位，体位变动对肝脏血流量的影响也不容忽视。一项关于猪二氧化碳气腹的研究表明，头高位(20°)会导致肝动脉和门静脉血流量减少[13]。Klopfenstein等[14]发现，在无气腹条件下，头高位(20°)能够减少肝脏的血流量，但施加二氧化碳气腹后，仅肝门静脉血流量减少；进一步研究发现，在无气腹条件下，头低位(20°)能够增加肝门静脉的血流量，但在二氧化碳气腹条件下，对肝脏血流量无明显影响。

综上，二氧化碳气腹通过直接压迫肝脏、扰乱肝动脉血流的自动调节、高碳酸血症以及特殊体位等减少肝脏的血流灌注，引起肝损伤。

1.1.2肝脏的缺血再灌注损伤 二氧化碳气腹结束后肝脏血流恢复可能会引起再灌注损伤，表现为氧化应激，即氧化剂与抗氧化剂失衡，过量的氧化剂作用于细胞水平，引起组织损伤，从而导致肝脏功能障碍。Nickkholgh等[15]发现，气腹组大鼠肝脏子腺泡区白细胞和血小板对内皮的黏附性分别增加了约6倍和3倍，肝库普弗细胞活性增加；气腹结束后丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶以及乳酸脱氢酶的水平升高。另一项研究表明，在二氧化碳气腹作用下，氧化应激产物丙二醛的水平升高，与肝细胞损伤一致[16]。

1.2肝损伤的不良影响 大部分患者并无明确的临床症状，异常的肝酶或胆红素指标通常在术后几天内恢复至基线水准。但对于术前已经存在肝脏疾病的患者，二氧化碳气腹可能会导致严重的术后并发症，如肝功能衰竭[2]。因此，对于此类高风险患者是否行腹腔镜手术应充分权衡利弊，并选择具有最佳预后的手术方式。

2 二氧化碳气腹对肾脏功能的损伤

患者行腹腔镜手术后可出现一过性肾功能异常，表现为血清肌酐和尿素氮水平升高或肾小球滤过率和尿量下降，严重者可出现急性肾损伤，甚至发展成急性肾衰竭。国际上公认的诊断急性肾损伤的标准主要有3个。①RIFLE标准：术后7 d内血清肌酐水平达到术前2倍以上或肾小球滤过率较术前降低50%以上或尿量持续12 h小于0.5 mL/(kg·h)；②急性肾脏损伤网络标准：术后48 h内血清肌酐水平达到术前1.5倍以上或绝对值>0.03 mg/L或者尿量持续6 h<0.5 mL/(kg·h)；③改善全球肾脏病预后组织标准：术后7 d内血清肌酐水平达到术前的1.5倍以上或术后48 h内血清肌酐绝对值>0.03 mg/L或者尿量持续6～12 h<0.5 mL/(kg·h)[17]。

2.1肾损伤的发生机制

2.1.1二氧化碳气腹的压迫与肾损伤 二氧化碳气腹对肾脏的损伤首先体现在异常升高的腹内压对肾血管和肾实质的直接压迫方面，导致肾血管阻力增加，肾血流量减少。在大鼠气腹模型中，当二氧化碳气腹压力为7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，肾脏的血流动力学和排泄功能并未发生明显改变；但当腹内压为14 mmHg时，肾血流量下降40%，尿量减少10%，钠排泄减少20%，肾小球滤过率降低53%[18]。在猪的气腹模型中，当腹内压从6 mmHg依次递增到30 mmHg时，肾脏的血流量逐渐减少，放气后又恢复到气腹前水平[19]。研究发现，二氧化碳气腹期间肾脏灌注压在心输出量减少后进一步下降，其可能的机制为：下腔静脉受到压迫导致心脏前负荷降低，引起每搏输出量减少，导致肾脏灌注压下降[3]。Wiesenthal等[20]发现，二氧化碳气腹压力每升高5 mmHg，大鼠肾实质的氧分压都会进一步降低，提示肾脏在二氧化碳气腹期间出现了低灌注。综上，二氧化碳气腹压力与肾脏血流灌注直接相关，是造成肾损伤的重要因素。

2.1.2神经内分泌反应与肾损伤 肾脏的自动调节机制在血流动力学出现波动后启动，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾素和醛固酮分泌增加。其次，神经内分泌反应增加了抗利尿激素的分泌量。醛固酮和抗利尿激素水平增加的直接后果就是水钠潴留和少尿，肾脏的调节功能出现障碍。除肾素-血管紧张素-醛固酮系统外，其他激素也参与了二氧化碳气腹相关的肾损伤。Abassi等[21]研究内皮素1(一种血管收缩剂，肾脏是其作用的主要靶器官)和一氧化氮系统在大鼠二氧化碳气腹模型中的作用发现，阻断内皮素1或一氧化氮系统会加重气腹导致的肾脏血流灌注不足和少尿。

2.1.3肾脏的缺血再灌注损伤 类似于肝脏的缺血再灌注损伤，二氧化碳气腹结束后肾脏血流的再灌注也会引起肾脏的氧化损伤，其中氧化剂扮演重要角色。在对大鼠体外游离的灌注肾施加二氧化碳气腹时发现，肾组织黄嘌呤氧化酶的含量显著增加，谷胱甘肽含量显著减少，光镜下可看到肾细胞凋亡，提示肾脏发生了氧化损伤[22]。

2.2肾损伤的不良影响 据统计，大约7%的住院患者和7.5%的非心脏手术患者曾罹患急性肾损伤[23]。急性肾损伤是患者术后发生慢性肾病的独立危险因素，并与脓毒症、贫血、凝血功能障碍及人工机械通气等密切相关。长远来看，急性肾损伤与远期肾脏疾病的发病率和死亡率显著相关[18]。对于高龄或术前已经存在慢性肾病的患者，腹腔镜手术是否可行还有待权衡，其潜在的肾损伤风险需要警惕。

3 肝肾损伤的预防

3.1气腹压力的调节 在临床实践中往往将气腹压力维持在不影响手术操作的最低水平，但气腹压力偏低可导致腹腔容积减小，从而影响术者操作，尤其是对于腹腔深部或较为复杂的手术。研究显示，深度神经肌肉阻滞可降低所需的二氧化碳气腹压力，显著改善腹腔镜手术中术野暴露，缓解术后疼痛[24]，但能否降低术中并发症并改善术后转归还有待进一步研究。

3.2麻醉药物 丙泊酚、氯胺酮和七氟烷是临床麻醉的常用药物。动物研究表明，丙泊酚后处理可通过染色质重构复合物核心催化亚基介导的人和小鼠核因子红系2相关因子2/血红素加氧酶1的转录激活，减轻肝脏的缺血再灌注损伤，进而改善二氧化碳气腹造成的肝损伤[25]。小剂量的氯胺酮预处理能够减少二氧化碳气腹引起的肝、肾氧化损伤与炎症反应[26]。此外，长时间二氧化碳气腹状态下，大流量的七氟烷吸入(2 L/min)对肾功能影响较小，而小流量的七氟烷吸入(0.5 L/min)可能有急性肾损伤风险，其机制可能是：小流量吸入气体中七氟烷的浓度过高，并与CO2吸附剂发生反应，产生具有肾毒性的物质增加，进而造成肾损伤[27]。

3.3血管活性药物 多巴胺和内皮素1拮抗剂能够恢复因二氧化碳气腹而减少的肝门静脉血流量[28]。小剂量静脉泵入多巴酚丁胺能够部分纠正减少的肝动脉血流量，但无法恢复总的肝血流量[29]。尼卡地平通过扩张肾脏的小动脉而增加肾脏的血流灌注，缓解机器人辅助腹腔镜下前列腺癌根治术患者术后出现的肾损伤[30]。此外，硝酸甘油预处理可通过增加大鼠体内一氧化氮的含量而改善二氧化碳气腹期间的肾脏灌注[21]。因此，手术期间合理使用血管活性药物，提高肝肾血流灌注，对于减轻二氧化碳气腹的负面影响大有裨益。

3.4抗氧化剂 抗氧化剂广泛用于科研、临床以及生活中，也可用于对抗缺血再灌注损伤。促红细胞生成素、腿黑素、N-乙酰半胱氨酸、锌、己酮可可碱以及抑肽酶等能够减轻二氧化碳气腹造成的肝肾氧化应激损伤[31-35]。此外，Chen等[36]研究发现，大鼠皮下注射少量氢气可以减轻二氧化碳气腹导致的氧化应激、细胞凋亡以及炎性细胞因子释放等，进而保护肝脏功能。

3.5甘氨酸 甘氨酸作为一种非必需氨基酸，是主要的抑制性神经递质，口服或静脉注射均具有良好的安全性。Al-Saeedi等[37]发现，甘氨酸可通过抑制库普弗细胞的活性，减轻二氧化碳气腹对肝脏的缺血再灌注损伤，具有一定的肝脏保护作用。

3.6间歇式气动压力系统 在临床上，间歇式气动压力系统被广泛用于增加患者静脉回流及预防深静脉血栓栓塞。Bickel等[38]将间歇式气动压力系统应用于腹腔镜胆囊切除术中发现，间歇式气动压力系统能明显增加肝肾的血流灌注及尿量。该装置现已常规用于机器人辅助腹腔镜下前列腺癌根治术。

3.7气腹的预处理 气腹的预处理通常是指在正式二氧化碳气腹开始之前先进行数分钟的缓慢充气和放气，使机体获得一定适应性与耐受性的过程。研究表明，气腹预处理可以提高谷胱甘肽的水平、减少术后疼痛评分、缩短住院时间[39]。

3.8支撑帐篷式非气腹装置 近年来，为了克服二氧化碳气腹带来的不良影响，非气腹装置的研发受到了重视，并取得了进步和发展。该装置不需要使用二氧化碳作为填充气体，而是将克氏针置于腹腔中并刺破皮肤，接着使用提升装置提升腹壁，并通过提升链来调节提升高度，进而调整腹腔容积的大小。研究发现，对于行腹腔镜手术的老年女性患者，非气腹装置能够减少手术应激，缓解术后疼痛，并降低术后恶心呕吐的发生率[40]。支撑帐篷式非气腹装置能够避免二氧化碳气腹对肝肾的负面影响，但也存在一定的局限性，如可能影响术者操作，且获得的空间范围较二氧化碳气腹小，阻碍临床上大规模应用。

4 小 结

二氧化碳气腹通过改变血流动力学和缺血再灌注损伤等影响肝肾功能，延缓患者的康复速度，增加术后并发症，甚至波及患者的远期预后，其潜在的风险值得关注与研究。目前，为减少二氧化碳气腹对肝肾功能的损伤，可采取的预防措施包括：①维持最低限度的气腹压力；②使用丙泊酚、氯胺酮以及大流量的七氟烷等麻醉药物；③使用多巴胺、内皮素1拮抗剂、多巴酚丁胺等血管活性物质；④给予抗氧化剂和甘氨酸；⑤应用间歇式气动压力系统和支撑帐篷式非气腹装置；⑥气腹前进行预处理等。尽管临床上预防二氧化碳气腹相关肝肾损伤的措施多种多样，并具有一定的效果，但仍缺乏特异且有效的防治策略。因此，在腹腔镜手术中如何保证足够的肝肾血流灌注，并尽可能地减少再灌注引起的氧化应激损伤是今后继续的方向。