高蛋白饮食通过调控肠道菌群影响肥胖相关研究进展

林 涅，袁 坤，陈桂兰，孙 嘉，陈 宏

(南方医科大学珠江医院内分泌代谢科，广州 510282)

全球范围内肥胖症的患病率和发病率呈持续增长趋势。2017年的流行病学数据显示，全球约1.07亿儿童和6.04亿成人受肥胖症的影响，总体患病率分别为5.0%和12.0%[1]。我国已成为全球肥胖人口最多的国家之一，其中男性和女性成人肥胖率分别为5.02%和5.51%[2]。肥胖症作为一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，与2型糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病和肿瘤的关系密切，不仅严重危害人类的身心健康，还对人类生存质量造成影响，并成为增加国家财政负担的公共卫生问题[3-5]。高蛋白饮食对降低和维持体重具有显著作用。在相同热量摄入情况下，高蛋白饮食比低碳水化合物饮食和高脂饮食更能增加机体的饱腹感，抑制食欲，进而发挥减重作用[6]。近年来，随着肠道菌群与肥胖相关研究的不断深入，肠道菌群与宿主的相互作用逐渐引起学界的广泛关注。机体摄入蛋白质分解产生的氨基酸可进一步被肠道菌群代谢产生大量的中间产物和次级衍生物，后者能够在肠道管腔内积聚，改变肠道微环境和肠道黏膜的吸收功能，并可通过一系列的化学反应调控肠道菌群的组分与多样性，影响菌群代谢物的生成，对机体的能量代谢起重要调控作用[7]。因此，对高蛋白饮食中肠道菌群作用的深入研究具有重要意义，可为肥胖症的预防与治疗提供新的思路。现就高蛋白饮食通过调控肠道菌群影响肥胖的相关研究进展予以综述。

1 高蛋白饮食与肥胖症

遗传因素和饮食模式是影响肥胖症发生、发展的两大重要因素。最新的美国糖尿病协会指南[8]以及2017年新英格兰杂志[9]报道的相关研究都强调了饮食模式及其他生活方式干预是肥胖患者体重管理的首要环节。随着人们生活水平的提高，高蛋白饮食日益普遍。中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识将高蛋白饮食定义为蛋白质的供给量占供能比20%以上或至少在1.5 g/kg以上[10]。高蛋白饮食能通过增加肥胖患者饱腹感而发挥减重作用，还能改善机体的胰岛素敏感性和炎症反应[11-12]。Weigle等[13]通过为期12周的短期高蛋白饮食干预发现，受试者饱腹感明显增加，每日能量摄入较干预前减少(441±63) kcal(1 kcal=4.1840 kJ)，体重下降(4.9±0.5) kg，同时伴随脂肪含量的下降。对于减重后的长期体重维持，Aller等[14]分别对256例减重后受试者进行为期12个月的高蛋白饮食、低蛋白饮食和正常饮食的干预发现，高蛋白饮食组受试者的体重维持效果明显优于低蛋白饮食和正常饮食组；进一步研究表明，高蛋白饮食对脂肪含量的减少更为显著，且对肥胖患者的三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的改善效果更好，依从性更高[15]。通过提高蛋白质的摄入水平，不仅对肥胖患者具有减重作用，还可能存在改善代谢综合征和心血管疾病的潜在获益。可见，高蛋白饮食对肥胖及其相关并发症的预防和治疗具有重要意义。

2 肠道菌群与肥胖症

肠道菌群被称为人类的“第二基因组”，是人体最复杂的微生态系统。肠道菌群的数量是人体细胞数量的10倍以上，且肠道微生物基因组所编码的基因数目比人体编码的基因总数多100倍，特定肠道菌群的代谢活动可能对人类的消化吸收、体重变化及一系列生理过程产生重要影响[16-17]。Backhed等[18]在美国科学院院报发表的关于肠道菌群与能量储存的学术文章，创造性地提出了“肠道菌群可作为一种环境因素调节脂肪存储”的观点。“肠道菌群可作为一种环境因素调节脂肪存储”观点的提出，拉开了肠道菌群在肥胖及相关代谢性疾病领域的研究序幕[19-22]。

肠道菌群种类繁多，分布复杂，主要分为拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门4类，其中，厚壁菌门被称为“胖菌”，拟杆菌门被称为“瘦菌”。相关研究表明，肥胖受试者肠道中，厚壁菌门的比例较体重正常者明显升高，而双歧杆菌和拟杆菌门的数量则明显减少；若双歧杆菌减少、金黄色葡萄球菌等增多，则预示肥胖发病风险的升高[23]。上海交通大学瑞金医院和华大基因研究所通过建立高质量青少年肥胖-正常体重人群队列，运用宏基因组技术及基因关联群组技术建立了217个与肥胖相关的宏基因组连锁群，确定了与循环代谢产物相关的容易导致肥胖的肠道菌种，研究表明，多形拟杆菌的菌群丰度在肥胖个体中显著下降，并且与人体血清的谷氨酸水平呈负相关[24]。另一项对上百例肥胖和非肥胖人群的肠道菌群进行宏基因组分析的大型研究发现，与高菌群丰度人群相比，肠道较低菌群丰度人群具有更明显的肥胖和胰岛素抵抗特征，且低菌群丰度个体的远期肥胖发病风险明显增加[25]。在肥胖患者体内植入体重偏瘦人群的肠道菌群后，肥胖患者的菌群多样性及自身胰岛素敏感性都得到显著改善，且接受移植前患者的肠道菌群多样性越低，移植后代谢改善的效果越明显[26]。另有研究表明，饮食干预能提高非酒精性脂肪性肝病患者肠道链球菌和乳球菌的菌群丰度，并激活叶酸代谢途径，引起患者体重及脂肪含量的下降[27]。由此可见，饮食干预可通过改变肠道菌群的组成、丰度及代谢途径发挥减重作用，显著改善肥胖患者的胰岛素抵抗及慢性炎症过程。

3 高蛋白饮食通过肠道菌群影响肥胖的机制

肠道是人体消化吸收的重要器官，塑造了独特的肠道微生态系统。目前普遍认为，膳食营养对肠道菌群的结构及其代谢产物的影响至关重要。蛋白质作为人体3大营养素之一，可在肠道被有效的消化、吸收和利用，为人体提供能量，并通过影响肠道微生态、脑-肠轴及黏膜免疫参与肥胖的病理生理过程。

3.1高蛋白饮食改善肠道微生态影响肥胖

3.1.1影响肠道菌群的组成与丰度 人体每天约有16 g蛋白质进入结肠，蛋白质可通过肠道菌群的一系列生物化学反应生成硫化氢、胺类等代谢终产物。结肠中过量蛋白质可以分解为短肽和氨基酸，残留蛋白质可提高肠道pH值，使细菌蛋白酶和肽酶在中性和碱性条件下更具活性，影响肠道菌群生长的微环境，从而改变肠道菌群的种类与丰度。早期对犬类进行的高蛋白饮食干预实验表明，蛋白质含量的高低可显著影响肠道菌群的组成，高蛋白饮食能够提高犬类肠道中拟杆菌门/厚壁菌门的比例以及同种菌属的丰度[28]。Liu等[29]对SD大鼠分别进行正常饮食、自由高脂饮食、限制性高脂饮食、限制性高碳水化合物饮食及高蛋白饮食干预的研究发现，热量摄入相同的情况下，与其他组别相比，高蛋白饮食对大鼠的体重、内脏脂肪指数、胰岛素抵抗、三酰甘油等指标均有改善作用，且肠道中拟杆菌门、普氏菌门、颤螺菌门和萨特菌门的丰度升高，厚壁菌门丰度降低。

3.1.2提高肠道菌群的多样性 除改变肠道菌群的丰度外，高蛋白饮食还能对菌群多样性产生影响。研究发现，运动和高蛋白饮食相结合可显著改善受试者的炎症和脂代谢指标；进一步结合16S核糖体RNA测序结果表明，肠道菌群的多样性与蛋白摄入量和运动强度呈正相关[30]。David等[31]给予受试者几乎不含纤维的高蛋白饮食干预的研究发现，受试者肠道菌群的β多样性明显增加，但这种效应短暂，在干预结束后2 d，受试者肠道微生物便可恢复原来的结构，表明肠道微生态容易受饮食模式改变的影响，也可解释饮食干预减重后的体重反弹。高蛋白饮食可有效减轻体重，并可改善菌群结构和多样性，但各个体间存在一定差异。

3.2高蛋白饮食通过脑-肠轴影响摄食 脑-肠轴是肠道菌群和肠道与中枢神经系统相互作用时构建的复杂双向信息传递网络，具体调控机制尚不清楚，已知主要有神经、内分泌、免疫以及代谢四大交流途径[32]。中枢神经系统可通过神经信号改变肠道环境和胃肠蠕动，影响肠道菌群组成；而肠道菌群也可通过其代谢产物、肠道激素使中枢神经系统产生饱腹感，调节胃肠道对营养物质的吸收，参与肥胖等疾病的发生、发展。众多因素都可以通过脑-肠轴影响肥胖，其中饮食是公认的调节脑-肠轴的关键方式[33]。

3.2.1色氨酸调控胰高血糖素样肽-1影响饱腹感 色氨酸是人体9种必需氨基酸之一，主要来源于膳食蛋白质。色氨酸在肠道分解代谢产生酚类和吲哚等物质，发挥重要的生理功能。吲哚是色氨酸最常见的代谢产物，主要由埃希菌属、拟杆菌属和梭菌属产生，这些细菌通过色氨酸酶将色氨酸降解成吲哚、丙酮酸和氨。有研究证实，菌群代谢产物吲哚可作为重要的信号分子对胰高血糖素样肽-1的分泌起调控作用[34]。胰高血糖素样肽-1是由肠内分泌L细胞分泌的一种肠促胰素，通过下丘脑激活迷走神经的运动神经元，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，减慢肠道蠕动、减缓胃排空，从而起到抑制食欲的作用。动物实验发现，与高碳水化合物饮食相比，高蛋白饮食喂养Zucker大鼠进行艾塞那肽干预的食欲抑制效果更明显，但具体机制尚不清楚[35]。Chimerel等[36]用吲哚在细胞层面对肠道L细胞株GLUTag细胞进行干预后发现，仅在处理5 min后，细胞培养基中即可测出较高浓度的胰高血糖素样肽-1；对内在机制进一步的研究表明，吲哚可抑制电压门控钾离子通道，增加L细胞动作电位的时间宽度，并导致较强的钙离子内流，从而刺激胰高血糖素样肽-1的急剧分泌，为菌群代谢产物吲哚通过胰高血糖素样肽-1调控摄食提供了理论支持。

3.2.25-羟色胺调节胃肠动力与摄食 5-羟色胺是人体重要的神经递质，90%以上的5-羟色胺由肠嗜铬细胞产生，中枢神经系统产生的5-羟色胺会引起饱腹感，影响正常摄食[37]。肠道产生的5-羟色胺一般通过邻近细胞G蛋白偶联受体进行旁分泌作用，对胃肠道的分泌、蠕动以及屏障功能产生影响。有研究证实，肠道菌群可直接调节肠嗜铬细胞，并分解食物中的氨基酸产生5-羟色胺[38]。Yano等[39]发现，无菌小鼠结肠和血液中5-羟色胺的含量比正常小鼠减少约60%，将正常小鼠和人分离出的肠道菌群注入无菌小鼠体内，5-羟色胺在肠道和血液中的浓度都出现显著上升，表明肠道微生物在宿主体内5-羟色胺调控中起关键作用；还观察到胰高血糖素样肽-1能刺激肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺。既往研究认为，胰高血糖素样肽-1受体激动剂可作用于下丘脑抑制摄食中枢，发挥减重作用[40]。肠道胰高血糖素样肽-1与5-羟色胺旁分泌的相互作用仍缺乏足够的证据，有望成为未来调控肥胖与摄食研究的新方向。

3.3高蛋白饮食通过调节肠道黏膜免疫影响肥胖 肥胖与胰岛素抵抗和炎症反应密切相关，慢性低度炎症贯穿肥胖和肥胖相关疾病的整个过程。肠道作为营养、微生态以及免疫反应的共同交汇点，是疾病发生、发展的关键环节。人体通过免疫信号调节肠道菌群以维持肠道稳态；黏膜免疫也受肠道微生态和微生物代谢物的影响，在此过程中，膳食营养素产生的代谢物作为营养、免疫和肠道菌群之间的重要桥梁，对肥胖的调控起关键作用。

有研究证实，人体摄入的蛋白质经肠道菌群分解产生芳香族氨基酸，由此衍生的菌群相关代谢物可对宿主免疫产生调控作用[41]。高蛋白饮食可使色氨酸主要的菌群代谢产物吲哚的生成增加，而吲哚可通过增加上皮细胞连接的紧密性和减少炎症因子的生成参与肠道黏膜的免疫调节[42]。吲哚的次级代谢产物(如3-吲哚基硫酸盐和吲哚-3-丙酸盐)也被认为与炎症反应密切相关[43]。3-吲哚基硫酸盐能激活芳烃受体，调节白细胞介素-6等细胞因子的转录，进而影响宿主免疫[44]。吲哚-3-丙酸盐可通过上调连接蛋白的表达或下调肠上皮细胞中肿瘤坏死因子-α的产生来减轻肠屏障的通透性，缓解机体的内毒素血症和宿主免疫[45]。Beaumont等[46]对Wistar大鼠进行2周的高蛋白饮食干预后发现，高蛋白饮食可下调与细胞代谢、谷胱甘肽代谢、细胞凋亡和上皮细胞黏附相关的生物途径，还能上调与结肠上皮增殖和化学屏障功能相关基因的表达，在一定程度上改善肠道黏膜的慢性炎症。总之，目前关于高蛋白饮食通过调节黏膜免疫影响肥胖的直接证据仍较缺乏，有待进一步的研究与探索。

4 小 结

蛋白质作为人体三大营养要素之一，对肠道微生态的平衡起至关重要的作用。尽管高蛋白饮食可以发挥有效的减重作用，但可能增加心血管疾病和结肠癌的患病风险，与动物蛋白的摄入比例较高有关[47-48]。不同来源蛋白质对肠道菌群的影响不同，植物蛋白能够增加双歧杆菌和乳杆菌属的细菌数目，使短链脂肪酸增加，增强肠道的屏障功能，减少炎症反应的发生；而动物蛋白可引起短链脂肪酸减少、内毒素增多以及氧化三甲胺水平升高，进一步增加动脉粥样硬化和结肠癌的患病风险。因此，高蛋白饮食还应注重蛋白质的来源与质量，特别应提高植物蛋白与膳食纤维的摄入，避免食用加工的精制肉类，可有效降低肥胖患者体重，改善其慢性炎症与代谢状态，为肥胖症的防治提供新思路。