肥胖型哮喘发病机制的研究进展

薛玲娜，张惠勇，鹿振辉，马子风

(上海中医药大学附属龙华医院肺病科,上海 200032)

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，常伴有可逆性气流受限、气道高反应性(airway hyperreactivity，AHR)。肥胖是全球性的公共卫生问题之一，由体内脂肪过多沉积引起的代谢疾病。研究表明，肥胖与哮喘存在一定相关性[1]。美国每年有约25万新发哮喘患者与肥胖相关[2]。2014年全球哮喘防治创议指南提出了一种新的哮喘分型——肥胖型哮喘，该型患者临床表现重、对常规哮喘治疗药物反应差、病情控制不理想、生活质量低下[3]。深入探讨肥胖型哮喘的发病机制，对寻找有效的防治方法具有重要的意义。现就肥胖型哮喘发病机制的研究进展予以综述，以期为临床防治提供参考。

1 生理机制

肥胖型哮喘的发病机制十分复杂。生理学研究表明，在无气道炎症情况下，肥胖可影响呼吸动力学，改变正常的肺功能，导致患者出现呼吸困难等症状。正常情况下，空气随胸膜腔内的负压梯度进入肺部，但由于肥胖患者脂肪在胸腹腔内堆积，腹内和胸膜压力增加，导致呼吸时膈肌向下运动和胸壁向外运动受限，呼吸模式的改变进一步引起补呼气量、功能残气量的显著减少[4]。功能残气量的降低与肥胖程度成正比，超重、轻度肥胖和严重肥胖的无哮喘者功能残气量分别降低10%、22%和33%[5]。部分研究认为，肥胖与第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in first second，FEV1)、用力肺活量、肺顺应性、肺容积、气道口径等有关，可能是体内过多的脂肪组织压迫胸腔，脂肪堆积在胸壁，肺血容量的增加，导致气流减少及肺顺应性降低[6-8]。肥胖者在接近闭合容积时，呼吸潮气量低，也可能是造成呼吸困难的原因之一[9]。此外，肥胖者肺容积(尤其是功能残气量、补呼气量)的减少与气道口径相关，随着肥胖时间的延长，平滑肌功能受到影响，进一步增加了气道抵抗和AHR，但仅从肺生理学角度尚不能解释肥胖与AHR、哮喘发生率、控制情况的关系[10]。King等[11]研究表明，气道口径随体重增加逐渐缩小，但未发现AHR、哮喘发生改变。

2 炎症机制

肥胖是一种炎症疾病[12]。与典型炎症不同，肥胖属于轻度慢性系统性非感染性炎症，主要特征为循环中促炎因子的轻度升高，临床表现无明显炎症症状。炎症反应可能影响肺功能，从而加重哮喘。Jesus等[13]对925例不同严重程度哮喘患者的分析研究发现，与非肥胖者相比，肥胖者的哮喘症状较重、肺功能较差、炎症水平高。

巨噬细胞在肥胖型哮喘的发病机制中起重要作用。在肺及呼吸道细胞中，巨噬细胞约占7%，而肺泡灌洗液中85%～90%为巨噬细胞[14]。对小鼠的实验研究发现，肺巨噬细胞减少可导致机体清除病原体的能力减弱，引起炎症加重[15]。巨噬细胞存在两种不同状态，M1型起促炎作用，主要分泌相关促炎细胞因子；M2型有抗炎作用，主要通过表达白细胞介素(interleukin，IL)-10、IL-1受体拮抗剂和精氨酸1等抑制炎症并参与组织修复过程[16]。在正常肺组织中，M1型与M2型可共存，以维持机体的平衡[17]。在正常脂肪组织中，免疫细胞通常由CD4+T细胞、调节性T细胞、M2型巨噬细胞等组成，具有调节热量产生、调节免疫、调节脂肪代谢等作用。但对于肥胖患者，肥大的脂肪细胞及其分泌的细胞因子导致由M2型巨噬细胞转变为以M1型巨噬细胞占主导，原先的Th2型辅助细胞偏移为以Th1、Th17、CD8+T细胞为主[18]。Tashiro等[19]对高脂饮食小鼠肥胖模型的研究发现，高脂饮食肥胖小鼠肺及肺泡中巨噬细胞数量明显增加，中性粒细胞及嗜酸粒细胞的数量也有所增加；此外，肺泡灌洗液中Th1型细胞因子和γ干扰素均明显升高。肥胖还可引起一系列细胞表达的增加，如促炎细胞(巨噬细胞)、细胞因子[IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)]、整合素(CD11b、CD11c)以及其他代谢内毒素和脂肪因子等，最终导致具有抗炎作用的M2型巨噬细胞转化为具有促炎作用的M1型巨噬细胞；此外，上述细胞因子还可激活核因子κB通路，诱导IL-6、TNF-α等促炎因子过度表达[20]。长期营养过剩导致肥胖者脂肪组织的肥大、血管化、缺氧和坏死，使巨噬细胞浸润在脂肪组织及周围坏死组织中，并产生多种促炎细胞因子[21]。脂肪组织释放的炎症因子通过循环系统到达肺，引起气道炎症及AHR。

由Th17细胞产生的IL-17可能通过激活促分裂原活化的蛋白激酶或核因子κB通路使IL-6、TNF-α、IL-8等炎症因子释放[22]。有研究表明，气道中性粒细胞增多是肥胖型哮喘的特征，而肺中性粒细胞聚集与Th17细胞释放IL-17、IL-6、TNF-α有关[23-24]。此外，肥胖者Th1细胞可分泌IL-2、IL-3、TNF-α和γ干扰素等细胞因子，Umetsu[25]在肥胖型哮喘患者痰中发现大量中性粒细胞，而嗜酸粒细胞较少，提示肥胖型哮喘可能与过敏原无关。除上述免疫应答机制外，固有淋巴细胞也参与肥胖型哮喘的发病。有研究表明，肥胖的高脂状态会诱发小鼠体内巨噬细胞炎性，导致巨噬细胞分泌IL-1β，诱导3型固有淋巴样细胞活化分泌IL-17，以诱发AHR及气道炎症，这是肥胖型哮喘发病的关键机制[26]。有报道称，2型固有淋巴样细胞会促进AHR和气道炎症[27]。近年来研究表明，2型固有淋巴样细胞在修复气道上皮、代谢调节、将肺中白色脂肪转化成米色脂肪中起重要作用[28]。肥胖型哮喘患者体内可能缺乏具有保护作用的2型固有淋巴样细胞，而由3型固有淋巴样细胞取代。Hubler和Kennedy[29]通过观察饮食诱导肥胖小鼠模型的肺泡灌洗液发现，3型固有淋巴样细胞、Th17细胞和其细胞因子IL-17可能与AHR相关。

综上所述，巨噬细胞、中性粒细胞、固有淋巴样细胞、Th1和Th17细胞分泌多种细胞因子及趋化因子作用于支气管平滑肌，最终导致气管狭窄、气道重塑、黏液分泌增多、AHR、肺功能下降等一系列哮喘症状。

3 脂肪细胞因子

脂肪组织被认为是内分泌器官，可分泌瘦素、脂联素和抵抗素等，对肺及支气管均有影响[30-31]。有研究发现，青少年肥胖者瘦素水平高，而FEV1、用力肺活量、FEV1/用力肺活量低；成人肥胖者瘦素水平与AHR相关[32-33]。在成人肥胖型哮喘患者中，内脏脂肪组织的巨噬细胞浸润增多，血清瘦素水平升高，而这些指标在减肥手术后可降至正常[33]。过多瘦素可能促进IL-6、TNF-α、γ干扰素等促炎症介质的产生，其中TNF-α和γ干扰素与哮喘AHR有关。此外，瘦素可能抑制调节性T细胞的增殖及细胞功能，从而导致Th1/Th2细胞调节失衡[34]。瘦素通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1、促分裂原活化的蛋白激酶和信号转导及转录激活因子3通路使Th2型细胞、2型固有淋巴样细胞增殖、活化，进一步产生IL-4、IL-5和IL-13。IL-4可促进IgE的产生，并活化肥大细胞；IL-5可使嗜酸粒细胞聚集；IL-13可直接作用于杯状细胞，引起气道黏液分泌、气道重塑和AHR[35]。因此，瘦素被认为是一种促炎因子，但目前尚无证据说明瘦素是导致肥胖型哮喘的直接原因。

脂联素是由脂肪细胞分泌的多肽激素，可调节脂肪酸氧化和葡萄糖稳态等多种代谢过程，具有增强机体免疫力和抗炎的作用[36]。脂联素能阻断核因子κB通路或抑制TNF-α、IL-6等促炎因子分泌，诱导IL-10和IL-1受体拮抗剂等抗炎因子的活化[37]。肥胖者脂联素水平低，且过多的促炎因子会限制脂联素的分泌，可能导致体内抗炎作用减弱，为哮喘的发生发展提供有利的免疫环境[12]。对患有肺部疾病的肥胖小鼠模型的实验研究表明，脂联素可减轻AHR并保护肥胖小鼠肺部[38]。有研究发现，肥胖哮喘小鼠的脂联素水平低，而支气管血管周围、支气管肺泡灌洗液的嗜酸粒细胞浸润增多，提示脂联素与肥胖型哮喘相关的肺部炎症呈负相关[39]。此外，Medoff等[40]研究表明，脂联素缺乏小鼠的肺趋化因子水平升高，导致气道中嗜酸粒细胞和单核细胞浸润增多。可见，动物实验中脂联素与肥胖型哮喘存在相关性，但临床试验结果仍有争议。对成人哮喘患者的研究发现，瘦型哮喘与肥胖型哮喘的脂联素水平无差异[41]。另有研究表明，无代谢综合征的绝经后女性的瘦素水平升高、脂联素水平降低，与绝经后女性的高哮喘发病率相关[42]。此外，低脂联素血症在预测女性哮喘发病风险方面较体质指数更有意义[43]。

抵抗素是脂肪组织产生的另一种促炎激素，肥胖者体内抵抗素水平升高[44]。抵抗素可降低胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗，故命名为抵抗素[45]。抵抗素可激活核因子κB通路，并产生TNF-α、IL-6、IL-1等促炎因子；同时，这些促炎因子能促进抵抗素的产生，它们之间相互作用导致气道炎症[46]。Al Mutairi等[47]研究发现，成人哮喘患者血浆抵抗素水平明显高于健康对照组，急性哮喘和病情较重的患者血浆抵抗素水平较高，抵抗素水平与FEV1占预计值百分比和FEV1/用力肺活量呈负相关。超重哮喘患者血清抵抗素和瘦素水平较超重健康者高[48]。抵抗素以及抵抗素/脂联素比值高者的肺功能差，可见抵抗素会加重炎症，与肥胖型哮喘病情加重相关[31]。

4 基 因

哮喘和肥胖的发病均存在遗传因素。有研究发现，PRKCA、LEP和ADRB3基因与哮喘和体质指数相关[49-51]。β肾上腺素能受体基因已被证实与肥胖型哮喘有关，该基因对交感神经系统、呼吸系统和代谢系统均有影响[52]。Ahangari等[53]对小鼠和人体的研究发现，高脂饮食可诱导CH13L1基因的表达，其表达产物与肥胖和哮喘相关。

表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，基因功能发生可遗传的变化，并最终导致表型变化，可由环境改变、饮食摄入等引起。组蛋白修饰是表观遗传的调节过程之一，由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACs)协调进行，其中，HDACs由11个经典亚型(HDAC1～HDAC11)。短链脂肪酸是一种经典的HDAC抑制剂，可通过抑制核因子κB通路减轻炎症反应[54]。

有研究表明，HDAC9是一种内源性脂肪细胞分化负调控因子，高脂饮食诱导的脂肪分化受损与HDAC9表达升高有关。Chatterjee等[55]发现，小鼠高脂饮食状态下，通过基因敲除HDAC9可提高脂肪细胞分化和系统代谢，引起小鼠体重减轻、提高糖耐受和胰岛素敏感性，表明HDAC9与肥胖相关的代谢疾病有关。在哮喘患者中，HDAC2的减少与糖皮质激素治疗不敏感有关[56]。在过敏性气道疾病的小鼠模型中，通过抑制HDAC9可减少气道炎症，高纤维饮食小鼠体内可产生短链脂肪酸，并可减少气道嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞，降低T细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13、IL-10和γ干扰素水平，减轻气道高反应性[57]。

5 肠道菌群失调

肠道菌群对人体起主要的生物屏障和免疫调节作用。现代饮食习惯的改变导致肥胖的发生，肥胖可能引起肠道菌群失调，细菌多样性减少，从而影响机体免疫调节功能。肥胖相关的炎症反应和肠道菌群紊乱使肠黏膜通透性增加。有研究表明，肥胖型哮喘患者血浆脂多糖升高，可能是高脂饮食导致脂多糖经通透性增加的肠黏膜进入血液循环，脂多糖激活核因子κB通路，产生促炎因子(如TNF-α、IL-6等)作用于肺，最终出现AHR和哮喘加重，高脂饮食可使体内短链脂肪酸水平下降和肠道菌群失调[58]。短链脂肪酸具有抑制炎症的作用，可刺激肠上皮细胞的增殖和分化，也可修复哮喘引起的肺上皮细胞损伤。Trompette等[59]的研究报道，高纤维饮食可改变小鼠肠道和肺部微生物群的组成，肠道微生物对纤维进行代谢，增加循环中短链脂肪酸水平，进一步通过调控调节性T细胞的分化和活化塑造肺部的免疫环境，从而抑制过敏性炎症的发生和小鼠体重的增加。

6 其 他

人体内中性粒细胞、巨噬细胞等经一定刺激后可产生一氧化氮，并可存在于气管和肺中。一氧化氮对哮喘有双重作用，一般可通过舒张支气管平滑肌来减轻症状，但当一氧化氮大量合成时，其毒性增加，哮喘症状加重。迟发型肥胖型哮喘的气道氧化应激增加，可能是一氧化氮底物(精氨酸)的生物利用度降低，一氧化氮舒张气管平滑肌作用减弱所致[60-61]。肥胖与循环中低维生素D水平有关[62]。孕妇产前维生素D缺乏与后代发生肥胖相关，产前可通过补充维生素D来降低3岁内儿童发生哮喘的风险[63]。Zhang等[64]的研究发现，与非肥胖非哮喘对照组小鼠相比，肥胖组和哮喘组小鼠的维生素D水平较低，而肥胖型哮喘组维生素D水平最低，表明维生素D与过敏、炎症存在一定关系。但目前维生素D对肥胖型哮喘的具体作用尚不清楚。

7 小 结

肥胖增加哮喘的患病风险，使哮喘难以控制。肥胖型哮喘是全球性的健康问题之一，其临床症状重、对糖皮质激素治疗效应差，目前尚缺乏有效的治疗方案。对肥胖型哮喘发病机制，包括生理机制、炎症反应、脂肪因子、肠道菌群失调、基因等的认识，有助于开展临床试验，寻找表型哮喘靶向性治疗的优化方案。减肥可作为预防和治疗肥胖型哮喘的重要手段之一，脂肪细胞因子受体激动剂或抑制剂有望成为新一类抗哮喘药物。未来应致力于寻找识别对应的表型生物标志物，以便寻求有效干预肥胖型哮喘患者生活方式的方法。