胰十二指肠切除术后胰瘘防治的研究进展

徐佳琪，陈启龙

(新疆医科大学第一附属医院胰腺外科，乌鲁木齐 830054)

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)自1935年由Whipple等[1]首次实施以来，已成为治疗胰腺、壶腹周围、胆管下段良恶性疾病的经典术式。由于其手术切除脏器多，消化道重建复杂，故术后并发症的发生率可高达20%～60%[2]。术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula，POPF)是胰腺术后“三联症”(胰瘘、腹腔感染和大出血)的始动因素,它可直接导致住院时间延长，治疗费用增加，严重者甚至成为PD术后患者初期死亡的主要因素。为解决POPF这一难题，各国团队基于其定义、诊断标准及严重程度分级对POPF的发生机制、危险因素、治疗方式等多方面进行了研究，他们尝试通过各种预防及治疗措施避免胰瘘的发生，但其发病率并无明显改善。随着POPF共识的发展及大量国内外研究的进展，目前普遍认为对于胰瘘的管理重点在于早期预测其发生及严重程度、采取个体化预防方式、及时实施干预措施、针对B、C级胰瘘进行多学科综合治疗。现就PD后POPF防治的研究进展进行综述。

1 POPF概述

2005年，37名胰腺外科医师成立了国际胰腺外科研究小组，第一次为POPF提出了标准化的全面定义，并基于术后腹腔引流液中的淀粉酶含量制订了诊断标准[3]。随后在2016年发布的更新版[4]对2005年版POPF的定义及诊断进行了修订和更新，统一了分级标准，使其更具有临床可操作性，更利于学术界进行学术交流[5]。2016版胰瘘的定义为胰腺导管系统和另一个上皮表面之间形成的富含胰腺来源酶液体的异常通道；诊断标准为术后>3 d任意量的引流液中淀粉酶水平高于正常血清淀粉酶水平上限3倍以上，且与临床治疗预后相关。同时，根据具体实施的临床干预措施将原标准中的A级重新定义为生化漏，不再诊断为胰瘘；将B级、C级胰瘘统称为临床相关胰瘘。

2 胰瘘本质

胰瘘本质上分为两种[6]：①由胰肠吻合失败引起的胰肠吻合口瘘。吻合失败后漏出的胰液、胆汁及肠液中的细菌可继发严重腹腔感染，且胰液中的胰蛋白酶被胆汁、肠液激活后，可消化腐蚀吻合口及周围组织，进一步加重感染，甚至继发致命性大出血，属高危胰瘘。②由胰腺实质渗漏引起的胰瘘。术中对胰腺的分离、切割、电凝、缝扎等操作引起胰腺创面、针孔的胰液渗漏，其中仅含胰液，胰蛋白酶未被激活，较少引起严重并发症，故引流通畅即可治愈，属低危胰瘘。

Connor[7]通过查阅1 020篇文献，纳入26篇进行分析提出：PD后大部分POPF是由术中胰腺血液灌注改变导致的术后胰腺炎引起，并提出可通过术后2 d内存在胰腺炎症的生化证据(尿胰蛋白酶原2>50 μg/L或血清淀粉酶/脂肪酶大于正常上限)定义胰腺术后胰腺炎，这为POPF发生机制的研究提供了新思路。根据对这一机制的理解，今后的研究可能需要进一步探究术中胰腺的解剖顺序，如在传统的PD中，胰头的血液流入和流出控制在手术早期进行，而胰腺在切除阶段后期被横切，这可能使得胰腺实质存在较长时间的缺血。

3 危险因素

POPF的危险因素主要包括以下3个方面：①患者因素，如年龄、术前黄疸程度、营养状况、有无合并基础疾病等；②胰腺局部因素，如较软的胰腺质地、胰腺断面血供较差、胰腺病理类型、主胰管直径<3 mm等；③手术相关因素，如外科操作技术缺陷、钩突残留、胰肠与胆肠吻合口间距处置不当[8-13]。

4 预测体系

随着外科学技术的进步，外科医师采用了多种方法试图降低POPF的发生率，但仍未找到有效的解决方法，因此目前针对胰瘘的治疗方案由等待胰瘘出现后给予相应治疗转变为及时地预测胰瘘概率、甄别POPF高危患者、决策个体化手术方式及积极的术后防控。各国团队基于胰瘘危险因素建立了多种POPF预测体系，现按照各预测体系纳入的临床参数将其简单分为术前参数、术前+术中+术后参数、术后参数三类预测体系。

4.1术前参数 Wellner等[8]根据POPF的危险因素包括年龄>66岁、术前诊断非胰腺癌和慢性胰腺炎，各赋+1分，保护因素包括吸烟史、体重减轻史、急性胰腺炎病史，各赋-1分，计算总分后行胰瘘风险分层，并经279例患者验证上述临床参数对患者进行POPF风险的术前分层是可行的。Sato等[9]将体质指数(body mass index，BMI)与预后营养指数之比作为术前参考指标用于预测87例接受PD后POPF的发生，结果显示其较两者其中之一对POPF发生的预测价值更高。Yamamoto等[10]采用性别、是否为胰腺癌、主胰管指数(主胰管直径与胰体最短直径比值)、门静脉是否受侵、腹腔内脂肪厚度(脐水平腹直肌腹腔内侧面至腹主动脉后壁间的距离)5项指标建立预测模型，经过验证显示它们均具有良好的预测价值。陈依然等[11]利用术前BMI和CT中胰管直径为预测参数编写POPF风险计算软件，结果显示随BMI增大及CT所示胰管直径的减小，胰瘘的发生风险相应增加。杨美文等[14]认为，术前胰腺CT值≤40 Hu及胰腺小叶纤维化百分比≤25%可作为胰腺纤维化程度的量化指标，对POPF具有中等预测价值。余淼等[15]在一项回顾性分析中引入胰腺指数的概念，即术前CT图像中胰管宽度与胰腺厚度的比值，结果发现当胰腺指数>0.15时，POPF的发生率明显降低。

4.2术前+术中+术后参数 哈佛大学医学院、华盛顿大学医学院和宾夕法尼亚大学医学院采用胰腺质地、胰管直径、术中出血量和病理4项指标共同建立了一套胰瘘风险评分(fistula risk score, FRS)系统，他们将上述4项参数累计总分后归为4个风险阶层：可忽略不计风险(0分)、低风险(1～2分)、中等风险(3～6分)、高风险(7～10分)[12]。自FRS系统建立以来，多项对其准确性的验证性研究均认为该预测系统能有效预测POPF，特别是临床相关性术后胰瘘[16-18]。Gaujoux等[13]根据BMI>25 kg/m2、胰腺脂肪变性、胰腺去纤维化3项POPF独立危险因素建立预测模型，由于其参数较难以量化，故目前未得到广泛使用。

4.3术后参数 一项研究显示，术后第1天引流液淀粉酶水平高于2 365.5 U/L、术后第4天血清淀粉酶水平高于44.2 U/L可作为POPF的预测因子[19]。Yamashita等[20]发现，作为PD后胰瘘诊断标准的淀粉酶水平并不总是与POPF的严重程度相平行，同时他们还研制出一种“蛋白酶探针”用于评价引流液中的蛋白酶活性，并为比较引流液中的蛋白酶活性与淀粉酶水平对POPF的诊断价值与预测价值开展了一项前瞻性研究。结果显示，淀粉酶水平较蛋白酶活性有更加明显的昼夜变化；且术后早期胰腺蛋白酶活性较淀粉酶水平对临床相关性术后胰瘘诊断的敏感性与特异性更高，提示胰蛋白酶活性能更早期、快速、准确地预测POPF的发生发展。Connor[7]在验证了一部分POPF是由残余胰腺术后胰腺炎所致这一假说后提出，可通过评价术后胰腺炎(C反应蛋白，术后第2天的临界值为180 mg/L)来预测POPF的严重程度。一项前瞻性研究评估了C反应蛋白和降钙素原水平对POPF的早期预测价值，结果显示术后第1天测得C反应蛋白>92 mg/L和降钙素原>0.4 mg/dL与POPF发生的相关性最高，即术后第1天C反应蛋白>92 mg/L及降钙素原>0.4 mg/dL可早期预测POPF[21]。

在以上预测体系中，FRS系统因其指标较易得到、操作较为简单，有较强的准确性，目前已被我国胰腺术后并发症诊治专家共识推荐使用[22]。但其临床实用性及对指导临床决策的价值还需多中心、大样本的前瞻性对照研究进一步探讨。

5 预防方式

5.1营养 近年来，研究表明BMI与POPF的发生具有相关性：在87例接受PD的前瞻性队列研究中，BMI越高则POPF的发生风险越高[9]。Ekström等[23]对328例PD患者行回顾性分析发现，与BMI<25 kg/m2的患者相比，BMI≥25 kg/m2的患者POPF发生率高。其原因可能为过多的腹壁、腹腔及胰周脂肪影响胰腺组织的暴露，术中胰腺被膜容易受损伤从而发生胰瘘；或BMI影响胰腺脏器脂肪水平，质软的胰腺较易发生POPF，因此术前降低BMI是否可预防POPF的发生需进一步探讨。此外，Nishida等[24]对266例PD患者的临床资料进行回顾性研究发现，通过术前CT图像计算骨骼肌质量而诊断为肌肉减少症患者的POPF发生率更高，虽然肌肉减少症与POPF之间的病理生理学机制尚未证明，但这提示改善营养状况对预防POPF是有意义的。然而，最佳的营养途径尚存争议。2006年，欧洲临床营养和代谢学会发布的外科手术临床营养指南建议，在胃肠道手术后使用术后早期肠内营养或口服标准营养补充剂[25]。2017年该指南更新观点：早期经口饮食是手术患者的首选营养摄入方式[26]。法国的一项多中心、随机、对照试验结果显示，PD后早期鼻空肠肠内营养与严重POPF相关，不推荐使用鼻空肠肠内营养[27]。这提示，术后早期经口饮食将会成为未来肠内营养途径的最佳选择。

5.2新辅助化疗 近年来，新辅助化疗在胰腺癌的治疗中得到广泛应用。美国外科医师协会国家外科手术质量改善计划分析了3 408例接受胰腺切除术患者的数据得出，新辅助化疗与较低的POPF发生率相关[28]。Heinrich等[29]在2001—2007年开展了一项前瞻性Ⅱ期临床试验，结果显示对于可切除的胰腺癌而言，新辅助化疗可降低包括胰瘘在内的多种术后并发症的发生率，且不增加围术期死亡率。另一项纳入58例接受远端胰腺切除术的胰腺导管腺癌患者临床资料的回顾性队列研究显示，新辅助放化疗后POPF的发生率显著降低[30]。目前，新辅助化疗降低POPF发生率的机制尚不确定，推测它能够引起胰头部胰腺导管阻塞和远端腺体萎缩，从而减少术后漏出的胰液。

5.3抑酶药物 生长抑素对胰腺外分泌功能有抑制作用，这一作用曾被认为能有效减少胰液的分泌和降低胰瘘的发生率，因此被广泛应用[31]。然而，近年生长抑素类似物的使用成为争论的焦点。Lowy等[32]对120例接受PD治疗的壶腹周围恶性肿瘤患者进行了单中心随机对照试验，结果发现奥曲肽治疗与POPF的发生率显著降低无关。另一项研究将50例患者随机分为两组，一组(n=25)使用生长抑素治疗，另一组(n=25)使用奥曲肽治疗[33]。结果显示，生长抑素组有8%发生胰瘘，奥曲肽治疗组胰瘘的发生率为12%，两组的差异无统计学意义。此外，2014年的一项单中心随机双盲试验验证了帕瑞肽在PD后的疗效，即降低POPF、腹腔脓肿的发生率[34]。因此，目前关于胰腺切除手术后是否使用抑酶药物尚未达成共识。

5.4手术

5.4.1吻合方式 PD对残余胰腺的处理仍是一个重要的争论话题，至今仍没有明确的最佳手术技术被证明与降低POPF的发生率直接相关。一项评估不同吻合方式影响POPF的前瞻性多中心随机对照试验将胰胃吻合术与传统的胰空肠吻合术进行了比较，理论上酸性环境会使胰酶失活且胃上皮缺乏能够激活胰蛋白酶的肠激酶这两机制可降低胰胃吻合术后POPF的发生率，然而在这项研究中两组的POPF发生率差异无统计学意义[35]。一项Meta分析比较了607例接受胰胃吻合术的患者和604例接受胰空肠吻合术的患者，结果显示使用胰胃吻合术技术能显著降低POPF的发生率[36]。而另一项对58例接受胰腺中段切除术患者进行的回顾性队列研究显示，胰胃吻合术与严重的POPF显著相关[37]。Senda等[38]开展的一项随机临床试验未证明套入式或导管-黏膜式胰肠吻合术对避免POPF的优势，但该研究显示对于质软的胰腺选择套入式胰肠重建可降低临床相关性术后胰瘘的发生率。虽然“最佳”的胰肠吻合方式目前仍未得到明确解释，但相对成功的胰肠重建可能更多地依赖于外科医师丰富的手术经验，需要细致的吻合技术，保证吻合口有良好的血液供应及无张力吻合，且能够根据胰腺的局部特征及其他高风险因素调整吻合方式[39]。

5.4.2胰管支架 胰管支架能够将残余胰腺分泌的胰液直接引流到远离胰腺吻合口的下游，可避免无意中缝闭胰管，理论上其可减少胰瘘的发生,降低胰瘘的严重程度，因此它常被用于胰管空肠导管-黏膜吻合术式[40]。胰管支架常被分为内引流或外引流，内引流是指支架远端留置于肠管中，支架也可以通过腹壁引至体外排出，即外引流。一项关于FRS高风险的改善策略研究，纳入17个中心的5 323例PD患者，结果显示使用胰管支架是胰瘘发生的危险因素，且支架内引流术较外引流对POPF发生的影响更大[41]。一项随机对照试验[42]纳入328例行支架内引流、外引流术的患者，结果显示临床相关性术后胰瘘的发生率分别为18.9%和24.4%，其结论支持支架内引流术，但是该结果置信区间较宽且未进行胰瘘风险分层。余安等[43]纳入4篇前瞻性随机对照研究及3篇临床对照研究进行荟萃分析，结果认为胰腺外引流术可减少胰瘘的发生。2017年，国际胰腺外科研究小组在关于PD中胰腺吻合术的立场声明中提出：不推荐常规行胰管支架置入术，但在FRS高风险患者中可考虑支架外引流术[39]。虽然以上研究显示，胰管支架外引流甚至不采用胰管支架能降低胰瘘的发生率，但在临床工作中不可盲目依从，应综合考虑胰瘘风险、其他高危因素及手术医师技术特点等，选择合适的引流方式操作以达到更理想的效果。

5.4.3腹腔引流 手术中是否摆放腹腔引流管对于影响POPF的风险和术后并发症尚不确定，这也是目前争论的焦点。Witzigmann等[44]的一项双中心、随机试验评估了395例PD患者，结果显示无腹腔引流的患者与较低的POPF发生率相关，而是否行腹腔引流在术后介入干预治疗方面差异无统计学意义，其缺陷在于这项研究术前并没有进行FRS分层预测POPF。在一项前瞻性研究中，114例PD患者被随机分配成早期(第3天)和晚期(第5天)拔除腹腔引流管两组，结果显示早期拔除组腹部并发症及肺部并发症的发生率均较低[45]。目前认为，可以选择性采取引流方式，无腹腔引流可能适合于FRS低风险者(胰管直径较宽和质地较坚硬的胰腺组织)，对于FRS风险低的患者应尽早拔除引流管，但是否拔除引流管仍需根据引流液每日引流量、性状及淀粉酶水平进行评估。

6 治疗方法

随着影像学和微创技术的发展，B超或CT扫描发现经皮途径可安全接近的腹腔内血肿或者积液，在B超或CT的引导下穿刺至血肿或积液区置管并引流这一治疗方式已被证明是有效和安全的[46-47]。在积液被包裹形成囊肿或不能通过经皮途径达到时，可利用内镜超声通过胃后壁来排出这些积液[48]。在B/C级POPF患者中，血红蛋白显著下降伴随血流动力学不稳定时应怀疑腹腔出血的可能，此时应立即使用CT血管造影检查评估这类患者，以确定假性动脉瘤和(或)动脉出血点，随后可以用血管造影支架和(或)栓塞来进行干预[49-50]。这种微创方法对于管理这些血管并发症是有价值的，可避免需要重新剖腹手术的可能及其相关风险。虽然影像学和血管介入技术的进步使得因严重POPF再次剖腹手术的需求下降[51]，但仍有一些情况需选择剖腹手术，如合并感染的腹腔积液且微创治疗困难者，需立即清除大量血肿及灾难性出血，剖腹手术不仅能够迅速实现止血，还能同时进行彻底腹腔灌洗和有效引流。

7 小 结

虽然关于胰腺POPF的研究已进行了数十年，但其发生率仍保持不变。这与POPF复杂的病理生理学发生机制有关，且现有的研究在预测及防治方面难以达成共识。未来可进一步研究POPF的发生机制；建立综合性、可操作性强的预测体系，同时需行多中心、大样本量的前瞻性试验以验证其准确性；结合新辅助化疗的肿瘤学治疗效应探讨其对转化手术之后胰瘘及其他并发症的影响。此外，还需制订POPF分层管理细则以优化管理。