神经外科开颅术后中枢神经系统感染的诊治进展

王 盼，张静萍

(中国医科大学附属第一医院感染性疾病科，沈阳 110001)

脑组织受头皮、颅骨、脑膜、血脑屏障多重保护，其中血脑屏障限制大分子物质通过，故正常情况下中枢神经系统感染率低。但脑脊液缺少补体及抗体，吞噬细胞较少，又是良好的培养基，颅脑外伤或手术等操作导致屏障破坏使感染风险增大。颅脑术后发生手术部位感染分为切口感染、器官感染、腔隙感染，后者主要是包括脑膜炎、脑室炎、脑脓肿、硬膜下和硬膜外脓肿等中枢神经系统感染[1]。一般手术后30 d内以及体内植入人工材料/装置术后1年内发生的感染，均属于手术后感染。国内外相关报道感染率为0.8%～8.9%[2-6]，我国颅脑手术后中枢神经系统感染发生率为2.6%[7]，与国外数据略有差异(北美发生率为2.2%，在欧洲发生率则高达5.7%)[8]。由于早期获得病原学依据困难、依赖经验性用药、血脑屏障等因素，患者病死率和致残率明显增加，正严重威胁患者健康。一旦感染发生，如何有效控制感染、减少并发症的发生始终受到高度重视，现就中枢神经系统感染预防及诊断治疗的研究进展予以综述。

1 危险因素

1.1自身相关因素 高龄、意识障碍、长期住院、基础疾病等自身相关因素与术后恢复及院感密切相关。糖尿病患者机体抵抗力降低，对炎症反应及创伤愈合缓慢，高血糖有利于细菌繁殖，使感染风险增加5.79倍[4]。格拉斯哥昏迷评分<12分也被证实为颅内感染相关独立危险因素[2,4]。

1.2住院治疗相关因素

1.2.1手术 开颅术后3～7 d是颅内感染高发期[5-6]。幕下手术多需要显微镜，提高手术精度必然延长手术时间，增加污染机会。周中清等[9]报道，显微手术的颅内感染率为5.1%(28/546)，非显微手术的颅内感染率为2.0%(9/445)。唐莎等[10]曾对432例手术后感染进行临床分析，手术时间≤4 h颅内感染率为6.9%，而>4 h则感染率升至21.32%。颅脑开放性外伤，污染伤口增加病原菌侵入机体的风险。清洁的手术切口通常很少感染，常与遗留的头皮缝线、手术去骨瓣减压时帽状腱膜手术缝合不良相关，此时易出现脑脊液漏，脑脊液漏患者颅内感染风险增高[11]。

1.2.2侵入性操作 侵入性操作可破坏正常的防御屏障，神经外科置管(导尿管、有创呼吸机辅助通气)>28 d，医院感染发生率达100%。脑室外引流及腰大池引流感染的发生与留置时间相关，7 d时脑室外引流、腰大池引流相关性脑膜炎感染率增加分别为15.6倍及17.3倍；脑室外引流前12 d引流感染率逐渐增加，腰大池引流前13 d引流感染率逐渐增加，之后达相对稳定状态[4]，这与外国报道的11 d相近[12]。Chen等[13]研究发现脑室外引流、腰大池引流及颅脑手术评估脑膜炎发展具有较强的预测能力。

1.2.3药物使用 围术期抗生素及肾上腺皮质激素应用仍存在争议。研究报道预防性使用抗生素是防止脑膜炎的保护因子，能有效降低手术切口感染率[13-14]。Tenenbaum等[15]证实，肾上腺皮质激素(地塞米松)通过阻止紧密连接蛋白重组和降解来改善屏障功能，围术期使用皮质激素可能是术后脑膜炎的保护因素。但有前瞻性研究表示，糖皮质激素应用增加了术后脑膜炎的发生风险[16]，大剂量糖皮质激素应用被认为是感染的危险因素[17]，肾上腺皮质激素的应用对颅内感染的影响仍需要大样本前瞻性研究来确定。

1.2.4术后管理 医院环境中的细菌检测率很高，主要细菌包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、非发酵菌(主要为鲍曼不动杆菌)。大约30%的普通成人皮肤、呼吸道等部位存在致命性的葡萄球菌；不动杆菌在健康人群中定植率>40%，而在住院患者中定植率为75%[18]。加强医护人员手卫生及病房的清洁消毒对预防感染的暴发流行至关重要。

2 中枢神经系统感染临床诊断思路

颅内感染常发生在治疗过程中，由于激素与抗菌药物的应用致使疾病的自然发生过程被干扰，故临床表现多不典型，诊断更依赖于临床症状、体征及实验室检查。手术切口感染时切口红肿、疼痛、渗液、脑脊液漏；脑膜炎、脑室炎患者主要临床表现为发热、头痛、呕吐、神志改变、脑膜刺激征阳性；脑脓肿、硬膜下/外脓肿起病多隐匿，首发症状可为癫痫发作[19]，头痛、淡漠、激动、人格改变等症状往往滞后于感染几天至数周。

2.1脑脊液细胞学及生化检测 正常人脑脊液清澈，感染后肉眼观浑浊，颅内压可增高，脑脊液白细胞计数可作为反映细菌载量的指标[20]。细菌感染脑脊液细胞数>10×106/L，白蛋白水平明显升高，葡萄糖下降。部分感染后细胞数不高，可能与抗生素应用、感染处于早期(<72 h)相关。正常人脑脊液中乳酸水平为(1.7±0.9) mmol/L，乳酸水平升高有助诊断细菌性脑室炎和脑膜炎[19]，有Meta分析指出，脑脊液乳酸测定对诊断颅内感染灵敏度及特异度分别为92%、88%[21]。

2.2涂片及培养 病原学诊断是颅内感染诊断的金标准，传统的细菌革兰染色及培养是最直接的证据。墨汁染色诊断隐球菌脑膜炎灵敏度为95%，准确度为98%,特异度为100%,隐球菌荚膜多糖抗原检测是一种新型诊断方法，可以显著提高诊断的特异度。需氧菌、厌氧菌和兼性菌感染可通过体外培养加生化鉴定予以诊断。但实际临床上仍存在很高假阴性结果，这与抗生素预防性应用、脑脊液细菌含量低、标本采集及送检不规范等相关[22]。

2.3细胞因子及免疫学标志物 血液中C反应蛋白、降钙素原可作为诊断细菌感染及评价治疗效果的标志物，但脑脊液中降钙素原升高对颅内感染诊断帮助不大。肝素结合蛋白是一种多功能蛋白,属于中性粒细胞的先天防御系统的一部分，具有杀菌和趋化特性,参与炎症反应和血管渗漏的调节。近年来脑脊液细胞因子对细菌性中枢神经系统早期诊断的检测成为热点，细菌性颅内感染时脑脊液中α干扰素、白细胞介素-6和白细胞介素-8水平显著升高[23]。脑脊液中免疫球蛋白升高无特异性，抗原有一定的临床意义，真菌半乳甘露糖测定可检测出血液或脑脊液曲霉菌抗原，是曲霉菌感染筛选指标之一;真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原定量测定升高，提示真菌感染的可能，但不能区别菌种，并且假阳性率高，故仅供临床参考。

2.4基因检测 随着分子生物学及信息学技术的发展，实验诊断手段也从细胞水平发展到DNA分子水平。实时聚合酶链反应是一种分子诊断技术，能地诊断出病原微生物[22,24]。常规的聚合酶链反应技术仅对特定病原体进行检测，当病原菌未明时，无法逐一探测每种可能的病原菌，亦不能对病原菌进行分类，而限制性酶切片段多态性分析结合16S rRNA基因检测技术可实现在核酸水平上对细菌进行菌种鉴定[25]。病原高通量基因检测能快速检测出致病微生物，但因实验条件要求高、费用昂贵未广泛应用于临床。

2.5影像学检查 CT及磁共振成像可判断硬膜外/下及颅内脓肿的位置、数量、大小，而脑膜炎时可无特殊表现或仅显示脑室扩张、脑膜强化。结核性脑膜炎在CT和磁共振成像上表现为脑底部脑池模糊，软脑膜增厚并出现明显强化；隐球菌病灶多位于基底核和侧脑室旁血管周围间隙,表现为无强化的囊性病灶或明显强化的肉芽肿性病。脑脓肿单发或多发，CT及磁共振成像表现多样性，多为近环形强化，中心为低密度影或高信号。

3 治 疗

颅脑术后感染治疗原则除了基础的支持治疗、对症治疗外，还应包括有效的病原学治疗。由于血脑屏障的存在和颅内淋巴系统的缺如，建议选用易通过血脑屏障以及在脑脊液中药物浓度较高的具有杀菌作用的抗生素。应用甘露醇30 min后通透性相对升高,可选择此时用药，建议给予最大药物剂量及长疗程，脑脊液中药物浓度长期超过最低杀菌浓度是治疗成功的关键。炎症减轻,血脑屏障的通透性也随之降低,病情稍有好转时不应立即对药物减量。经验性抗生素的选择需要考虑到当地细菌流行病学。低耐药风险可经验性选用苯唑西林+头孢三代(头孢曲松、头孢噻肟)/头孢四代(头孢吡肟)，高耐药风险治疗方案万古霉素+头孢三代/头孢四代/美罗培南，万古霉素不敏感或不耐受时可改为利奈唑胺，头孢类过敏或美罗培南有禁忌证时可改为氨曲南或环丙沙星。经验性治疗大于72 h无效时，考虑调整治疗[17]。重症及复杂感染可选择联合抗感染治疗，在合理用药的基础上拟行个体化治疗方案，可选择鞘内注射、脑室内给药，药物进入脑室后应夹闭引流管15～60 min，向颅内扩散并提高局部药物浓度[19]。

3.1革兰阳性菌治疗 最常见的病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌，这与它为皮肤定植菌群及标本污染相关[19]；其次是金黄色葡萄球菌、肠球菌等。中国细菌耐药检测网显示金黄色葡萄球菌中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为67.6%，凝固酶阴性葡萄球菌中耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌为69.7%，均未发现对万古霉素、利奈唑胺耐药。万古霉素分子量大，不能透过正常的血脑屏障，单纯的静脉给药很难达到最低杀菌浓度。术后或脑膜炎炎症期血脑屏障开放，药物透过率无法预测，可辅助脑室内或鞘内用药，使脑脊液中万古霉素达到有效浓度，更快清除细菌[26]，但鞘内注射、脑室注射的毒性和不良反应存在争议，如意识减退，头痛延长，耳毒性和化学性蛛网膜炎，目前仍缺乏足够的数据来将这种不良反应与特定的万古霉素脑脊液浓度相关联[27]。美国感染病学会细菌性脑膜炎指南推荐根据脑室大小及基于脑室引流量来评估脑室或鞘内给药剂量及频率[19]，但目前我国药典上万古霉素并未给出鞘内给药这一途径。尽管存在这些挑战，脑室内抗生素应用仍然是在对传统疗法无反应的严重脑膜炎病例中新的治疗选择。耐甲氧西林葡萄球菌感染目标治疗为万古霉素，若出现耐药或不敏感时可调整为利奈唑胺。利奈唑胺在脑脊液中的药物浓度高于最低抑菌浓度，对阳性球菌治疗效果良好，若利福平、氨苄西林敏感可据药敏给药[17]。

3.2革兰阴性菌抗感染治疗 革兰阴性菌感染率逐渐上升，2005—2014年CHINET脑脊液分离菌分布及耐药性监测显示凝固酶阴性葡萄球菌44.0%(2 350/5 340)，革兰阴性菌38.5%(2 055/5 340)，其中鲍曼不动杆菌13.6%，肺炎克雷伯菌5.7%[28]。与国外相关报道革兰阴性菌主要为不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌相同[2,29-30]，碳青霉烯耐药肠杆菌科感染也逐渐被报道。亚胺培南及头孢哌酮舒巴坦对革兰阴性菌有很好的抗菌作用，但亚胺培南不宜透过血脑屏障且易造成惊厥，而美罗培南血脑屏障穿透强，对中枢及肾毒性低，仍然是多重耐药革兰阴性菌颅内感染的首选药。美罗培南每6小时1 g和每8小时2 g的给药方案提供了比每8小时1 g脑脊液渗透程度更高,较高剂量和较短给药间隔更有助于清除病原体[31]。鲍曼不动杆菌具有天然多重耐药及高度获得性耐药，对抗生素敏感度普遍较低。2014年CHINET显示多黏菌素B耐药率(0.2%)最低，对米诺环素、头孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星耐药率达30%以上，对其他测试抗菌药物的耐药率均在50%以上，美罗培南的耐药率高达70%[28]。替加环素是米诺环素的衍生物，体外研究表明替加环素对鲍曼不动杆菌有良好的抗菌活性，但FDA适应证暂未包括颅内感染[32]。常规剂量的替加环素虽有一定的脑脊液穿透性，但达不到有效的治疗浓度，尽管如此，仍有报道治疗成功的病例[33]。多黏菌素被认为是多耐药革兰阴性菌的最后一种抗生素，但潜在的肾毒性限制其应用，研究报道其发生率为30%～60%[34-36]。多黏菌素静脉给药联合鞘内注射或脑室内给药被认为是治疗泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染较有效的方法，已有较多的报道[37-38]，被桑福德抗微生物治疗指南推荐。单用碳青霉烯类药物或氨基糖苷类药物成为疑似多重耐药鲍曼不动杆菌感染患者经验性治疗的参考标准[39-40]，多重耐药鲍曼不动杆菌菌株的出现表明，这种经验性治疗多耐药病原体感染的方法需要重新评估。邱炳辉等[41]提出MDRAB颅内感染基于美罗培南的联合治疗和XDRAB基于多黏菌素或替加环素联合舒巴坦钠的治疗能提高治愈率。

2005—2014年CHINET脑脊液分离菌分布及耐药性监测显示产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的检出率为53.4%，大肠埃希菌的检出率为61.7%，对阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南的敏感率仍较高(83.3%～95.9%)[28]。肺炎克雷伯杆菌目标治疗美罗培南，也可选用头孢吡肟；铜绿假单胞菌、大肠埃希菌推荐目标治疗头孢他啶或头孢吡肟，可选环丙沙星或美罗培南[17]。碳青霉烯类抗菌药物对肠杆菌科细菌仍保持最强活性，肠杆菌属多属于多重耐药菌，需联合用药，可选择三/四代头孢联合氨基糖苷类(阿米卡星、异帕米星)[19]，治疗疗程建议脑脊液正常后1周或降阶梯治疗。产超广谱β-内酰胺酶时可用美罗培南或含酶抑制剂的头孢类抗菌药联合氨基糖苷类，泛耐药的铜绿假单胞菌可选择基于多黏菌素的联合治疗。

3.3真菌治疗 医院获得性颅内真菌感染相对罕见，有统计显示颅脑术后真菌感染率为7.13%(44/617)[7]。现已知对人体致病的真菌有200余种，而侵袭中枢神经系统的真菌为20余种，新型隐球菌最常见，其次为曲霉菌、念珠菌、毛霉菌等，还有相对少见酵母菌、奴卡菌及组织胞质菌。隐球菌及白色念珠菌往往引起弥漫性感染(脑膜炎)，而曲霉多引起脓肿或肉芽肿。2015年抗菌药物临床应用指导原则指出颅内隐球菌病诱导治疗宜选两性霉素B联合氟胞嘧啶，如无法耐受者可选氟康唑治疗；巩固和维持治疗宜选氟康唑。曲霉病宜选伏立康唑，两性霉素B及其含脂制剂。念珠菌感染初始治疗推荐两性霉素,可加用氟胞嘧啶,起效后建议改为氟康唑作为降阶梯治疗。必要时可将两性霉素B溶解后通过脑室植入物通路直接脑室内给药[42]。

4 小 结

耐药菌的出现，使得颅内感染的诊治变得更加复杂，其归因病死率可达15%～30%，严重影响患者的预后，因此临床上应遵循预防为主的原则，采取相应的措施将感染风险降至最低。例如：术前30 min应用抗生素[5]，使血液中药物浓度在切开皮肤时达到高峰状态；手术时间>4 h,术中追加一次抗生素；术中及术后换药、更换引流管严格执行无菌操作，严密缝合防止脑脊液漏，缩短手术时间；尽量减少各种引流管的放置或缩短置管时间，如需引流可采用经皮下隧道式放置脑室引流管或改为腰大池引流。

鲍曼不动杆菌已成为医院获得性感染的主要致病菌，广谱抗菌药物上的合理应用，是减少和延缓耐药不动杆菌出现的关键。同时需要注意阻断其传播途径，强化手卫生，加强环境清洁与消毒。对于具有危险因素的易感患者更应该密切关注和预防性处理，一旦出现感染相关的症状及体征，应及时采用综合治疗措施。在明确病原学同时，掌握医院流行病学及耐药情况，经验性选择抗菌药物，在药敏结果回报后选择合适的时机决定是否调整为敏感药物治疗，以期降低致残率和病死率。