多发性骨髓瘤药物治疗进展

赵叶梅，李莉娟，张文娟，张连生

(兰州大学第二医院血液科，兰州 730030)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞恶性克隆增殖性疾病，以老年人多见，全球每年约有86 000例新诊断MM患者，约占血液系统恶性肿瘤的13%，占所有恶性肿瘤的1%[1]。MM异常浆细胞及其产物导致患者产生一系列靶器官功能异常和临床表现，包括贫血、肾功能损害、骨痛及骨折、高钙血症和反复严重的感染等，影响患者的生存和预后。2000年以前，新诊断MM患者的中位生存期仅为2.5年，随后硼替佐米、沙利度胺以及自体干细胞移植等治疗手段显著提高了患者的总生存期(overall survival，OS)，OS延长至5～7年，但对免疫调节剂(immunomodulatory drugs，IMiDs)和蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors，PIs)均耐药患者的中位生存期仅为9个月，即使取得深度缓解，绝大多数患者最终仍会复发或耐药[2]。近年来，许多新的潜在治疗靶点被发现，如组蛋白去乙酰化、蛋白酶体活性、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等，出现许多具有不同作用机制的新型药物，如三代IMiDs、PIs、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)等，且取得了良好的临床效果。现对MM药物治疗的研究进展予以综述。

1 IMiDs

泊马度胺是第三代IMiDs，2013年美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于至少经过两种治疗(包括来那度胺和硼替佐米)无效以及在最后1次治疗后60 d内出现疾病进展的MM患者[3]。泊马度胺通过多种机制发挥作用，主要是抑制血管生成、免疫调节、抗炎、调节细胞因子生成、调节MM细胞与骨髓微环境的相互作用，直接抑制肿瘤细胞的增殖和激活程序化细胞死亡等[4]。临床研究显示，泊马度胺与小剂量地塞米松合用能有效提高复发难治性MM(relapse and refractory multiple myeloma，RRMM)患者的总缓解率(overall response rate，ORR)，同时还可显著延长无进展生存期(progression-free survival，PFS)和OS，并能安全应用于中重度肾功能损害的患者[5-7]。泊马度胺与PIs、烷化剂等药物联合用药也取得了良好的疗效，一项Ⅱ期临床研究发现，环磷酰胺联合泊马度胺/地塞米松方案较泊马度胺/地塞米松方案可明显改善ORR(64.7%比38.9%)，并延长PFS(9.5个月比4.4个月)[8]。Lacy等[9]纳入345例MM患者的泊马度胺安全性分析试验发现，泊马度胺使用剂量为2～4 mg/d时，最常见的不良反应为中性粒细胞减少(31%)、贫血(16%)、血小板减少(12%)、肺炎(8%)、疲劳(8%)和静脉血栓栓塞(3%)。

2 PIs

2.1卡非佐米 卡非佐米是一种环氧酮蛋白酶体抑制剂，属于二代PIs，可与20S蛋白酶体的糜蛋白酶不可逆结合，并抑制其活性。FDA于2012年批准卡非佐米单药用于至少经过2种治疗(包括硼替佐米和IMiDs)无效以及在最后1次治疗后60 d内出现疾病进展的MM患者。PX-171-003-A1的Ⅱ期临床研究为卡非佐米的批准提供了依据，该试验显示，卡非佐米单药治疗RRMM患者的ORR为23.7%，临床受益反应率37%，中位PFS为3.7个月，中位OS为15.6个月，常见不良反应为疲劳(49%)、贫血(46%)、恶心(45%)和血小板减少(39%)，约12.4%的患者出现1级或2级周围神经病变[10]。Ⅲ期临床试验ENDEAVOR发现，与硼替佐米相比，卡非佐米能显著延长患者PFS，使患者获益更高[11]。有研究表明，卡非佐米的药动学和安全性不受基础肾功能损害程度的影响，甚至透析患者对卡非佐米的耐受性亦良好，且可安全应用[12-13]。此外，卡非佐米与IMiDs联合能改善RRMM患者的PFS和ORR，降低疾病进展和死亡风险[14-15]。

2.2伊沙佐米 伊沙佐米是第一种口服PIs，是一种具有选择性的可逆有效的20S蛋白酶体抑制剂，可优先结合并抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样β5蛋白水解位点，给药约1 h后便可达到最大血浆浓度，且不需要根据年龄、体重、种族、性别、轻度肝损伤来调整剂量[16]。伊沙佐米Ⅲ期临床试验TOURMALINE-MM1发现，相较于安慰剂组，伊沙佐米组显著延长了PFS(20.6个月比14.7个月，P=0.01)，且高危细胞遗传学异常患者也显示出明显的PFS受益，两组严重不良事件的发生率相似，均无3级以上周围神经病变发生，基于以上研究，FDA于2015年批准伊沙佐米联合来那度胺及地塞米松用于至少接受过1次治疗的MM患者[17]。一项纳入32例伊沙佐米与第三代IMiDs泊马度胺及地塞米松联合治疗RRMM患者的Ⅰ/Ⅱ期试验发现，48%的患者达部分缓解或更好，76%疾病稳定，中位PFS为8.6个月，1年OS为82%，最常见不良反应(≥2级)为贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和感染，周围神经病变少见[18]。伊沙佐米的推荐起始给药方案为4 mg/d，第1、8、15天给药，28 d为1个周期；对多项Ⅰ/Ⅱ期研究数据的汇总分析表明，轻至中度肾功能不全不需要剂量调整，但对重度肾功能不全及终末期肾脏病患者，建议减量至 3 mg/d[16,19]。

3 单克隆抗体

3.1Daratumumab Daratumumab是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，可与MM细胞表面CD38特异性结合，并抑制表达CD38的肿瘤细胞生长，通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用及直接诱导凋亡作用等[20-21]。Daratumumab(16 mg/kg)单药治疗RRMM的Ⅰ/Ⅱ期临床试验GEN501发现，ORR可达36%，中位PFS为5.6个月，1年OS为77%[22]。Daratumumab单药在至少接受过3次包括PIs和IMiDs治疗或对以上药物均耐药的MM患者的Ⅱ期临床试验SIRIUS中，ORR为29.2%，中位PFS和中位OS分别为3.7个月和17.5个月，且Daratumumab耐受性良好，最常见不良反应为疲劳(40%)和贫血(33%)，无药物相关不良事件导致的治疗中断[23]。随后有研究表明，Daratumumab与PIs、IMiDs联合用药能延长患者PFS，提高ORR[24-25]。基于Daratumumab对RRMM患者的良好疗效和安全性，2015年11月FDA批准将Daratumumab用于至少经过3种治疗(包括来那度胺和硼替佐米)无效的MM患者。

3.2Elotuzumab Elotuzumab是一种抗人CS1的人源化单克隆IgG1抗体，CS1是一种表面糖蛋白，在MM细胞表面过表达，介导MM细胞与骨髓基质细胞的黏附，并促进其增殖，抑制其凋亡，同时还参与自然杀伤细胞活性的调节[21,26]。Elotuzumab通过双重机制发挥作用：①经CS1通路，通过自然杀伤细胞直接激活免疫系统；②诱导CD16介导的细胞毒作用杀伤MM细胞[26]。ElotuzumabⅠ期试验发现其耐受性良好，主要不良反应是轻至中度的输液相关反应，但单药活性有限，仅观察到26.5%的疾病稳定患者[27]。随后比较Elotuzumab/来那度胺/地塞米松(ERd组)和来那度胺/地塞米松(Rd组)治疗RRMM疗效和安全性的Ⅲ期临床试验ELOQUENT-2发现，中位随访24.5个月时，ERd组疗效优于Rd组， 2年PFS分别41%和27%，中位PFS分别为19.4个月和14.9个月，ORR分别为79%和66%，ERd组疾病进展/死亡风险降低了30%；随访第4年，ERd组PFS仍持续受益，疾病进展/死亡风险降低29%[28-29]。Elotuzumab的常见不良反应有贫血、淋巴细胞减少、血小板减少症、中性粒细胞减少症和疲劳等[27-28]。鉴于Elotuzumab良好的疗效和安全性，2015年11月FDA批准Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联合用于已接受1种或多种治疗方案的RRMM患者的治疗。

4 HDACi

4.1非选择性HDACi

4.1.1帕比司他 帕比司他是一种广谱HDACi，是首个FDA批准用于治疗MM的HDACi。Wolf等[30]给予38例RRMM患者口服帕比司他单药治疗的Ⅱ期临床试验发现，1例达部分缓解，1例达微小缓解，表明帕比司他单药治疗MM疗效欠佳。但联合用药尤其与PIs联用效果满意。Richardson等[31]对帕比司他与硼替佐米/地塞米松联合治疗RRMM患者的Ⅱ期临床试验PANORAMA2的研究发现，ORR为34.5%，临床受益反应率为52.7%，中位PFS为5.4个月，可见帕比司他与硼替佐米、地塞米松联合可以提高疗效，改善硼替佐米耐药情况。对比帕比司他/硼替佐米/地塞米松与安慰剂/硼替佐米/地塞米松治疗RRMM患者的Ⅲ期临床试验PANORAMA1发现，两者ORR与OS比较差异无统计学意义，但帕比司他组的深度缓解率更高，且PFS显著延长4.6个月[32-33]。基于上述研究，2015年2月FDA批准帕比司他联合硼替佐米和地塞米松用于曾接受过包括硼替佐米和IMiDs在内的两种治疗的MM患者。帕比司他常见的不良反应有腹泻、外周水肿、恶心、呕吐、疲劳、发热和食欲不振等 ，还应警惕帕比司他的潜在致命心脏毒性(缺血、心律失常、ST-T段及T波异常)和严重腹泻的风险[31-34]。

4.1.2伏立诺他 伏立诺他是另一种广谱HDACi，已被FDA批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。有研究已证明，伏立诺他能诱导MM细胞凋亡，增加MM细胞对其他药物的敏感性，并可抑制蛋白酶体活性，增强MM细胞对硼替佐米的活性[35]。Richardson等[36]的一项Ⅰ期临床试验表明，伏立诺他单药对RRMM患者的活性有限。随后，对伏立诺他与硼替佐米联合用药方案进行评价的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验表明，伏立诺他联合硼替佐米能延长MM患者的中位生存期，并改善硼替佐米耐药，但药物协同性临床试验效果较体外实验低，可能与合并用药所致药物毒性增加有关[37-38]。目前，由于伏立诺他联合试验未显示对MM患者的预期临床疗效，现相关研究已较少。

4.2选择性组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6，HDAC6)抑制剂 选择性HDAC6抑制剂是一种有效的HDACi。临床前研究发现，HDAC6与错误折叠的多聚泛素化蛋白质结合，募集并转运其至微管组织中心形成聚集体，聚集体通过微管转运至自噬体，随后被自噬降解，由此可见，HDAC6通过形成聚集体和自噬途径在蛋白质降解过程中起重要作用[39]。选择性HDAC6抑制剂阻断聚集体途径可对体外MM细胞系造成显著细胞毒性[40]。Ricolinostat是一种选择性HDAC6抑制剂，Vogl等[41]的临床试验报道了Ricolinostat的安全性、初步疗效以及联合PIs硼替佐米治疗MM的Ⅱ期试验推荐剂量，结果表明，Ricolinostat单剂活性低，但耐受性良好，并确定了Ⅱ期临床试验的推荐剂量为160 mg/d，与硼替佐米及地塞米松联合治疗复发或难治MM的安全性高，且疗效显著，57例RRMM患者的ORR为29%，临床受益反应率为39%。此外，Mishima等[42]的体外研究发现，Ricolinostat与卡非佐米也具有协同抗MM效应，可抑制MM细胞生长，并促进MM细胞凋亡。另一项与IMiDs来那度胺联合用药的研究初步证实，Ricolinostat与来那度胺/地塞米松合用可提高RRMM患者的疗效[43]。HDACi不良反应多因抑制Ⅰ类HDAC引起的基因表达改变所致，与帕比司他、伏立诺他等非选择性HDACi相比，Ricolinostat对Ⅰ类HDAC仅有小的抑制作用，但可特异性抑制HDAC6，故不良反应较非选择性HDACi更低，患者更易耐受[41]。Ricolinostat的早期临床试验显示出良好的有效性和可接受的安全性，但仍需进一步深入研究。

5 免疫检查点抑制剂

许多实体肿瘤和血液肿瘤通过程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性死亡配体(programmed death ligand，PD-L)1或PD-L2通路逃逸宿主的免疫监视。现已批准PD-1/PD-L1抗体Nivolumab用于黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌等肿瘤晚期患者的治疗[44]。在血液肿瘤中，检查点抑制剂对霍奇金淋巴瘤的治疗取得了显著的临床疗效，表明检查点抑制剂可能对免疫紊乱所致疾病具有疗效。MM发病与免疫失调有关，PD-1/PD-L1通路是一种免疫激活的负性调控因素，在MM中表达上调，Lesokhin等[45]的研究未观察到PD-1阻断剂Nivolumab对MM治疗的有效证据。临床前研究表明，MM中IMiDs与PD-1通路抑制剂有协同作用[44]。评价40例RRMM患者PD-1抗体Pembrolizumab与来那度胺和地塞米松联合用药疗效的Ⅰ期临床试验中，ORR为50%(20/40)，其中非常好的部分缓解5例，部分缓解14例；29例来那度胺耐药患者的ORR为38%(11/29)[46]。另一项Ⅱ期临床试验表明，在48例接受过IMiDs和PIs治疗的RRMM患者中，Pembrolizumab联合泊马度胺和地塞米松的ORR达60%(29/48)，其中，6%(3例)患者获得严格完全缓解，2%(1例)的患者获得完全缓解；在35例PIs和IMiDs均耐药患者中，有效率达68%；安全性方面，40%(19例)的患者发生了3～4级不良反应(血液学毒性、高血糖、肺炎)[47]。在上述研究数据基础上进行的Pembrolizumab相关Ⅲ期临床试验，由于接受Pembrolizumab联合IMiDs治疗试验组患者死亡人数的增加，FDA停止了相关的临床试验[48]。目前，PD-1抗体单药的临床试验还需进一步探索和完善。

6 小 结

近年来，随着新药的开发应用，尤其是IMiDs、单克隆抗体等免疫治疗策略的应用，使MM的治疗取得了显著进展，MM患者生存结局得到明显改善，但由于MM异质性以及患者耐药和复发问题，MM的治疗仍面临巨大挑战。免疫疗法在MM治疗中占举足轻重的地位，故需更深入地研究MM的生物学特征及发病机制，寻找和识别新的治疗靶点，同时，在临床试验中进一步调整和研究已有药物的最佳用药方式及药物联合方案等需，为患者提供最优治疗选择。