多发性骨髓瘤治疗新进展

黄 勃，吴春叶，王晓桃

(桂林医学院第二附属医院血液内科，广西 桂林 541100)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性克隆性疾病，骨髓中异常增殖的浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白及其片段导致靶器官损害。根据侵袭部位不同可出现反复感染、高钙血症、贫血、骨痛、病理性骨折、肾损伤等临床表现。MM发病率较高，约占所有肿瘤的1%，中老年人群高发，居恶性血液病第2位[1]。2000年以前，新诊断的MM患者中位生存期仅为2.5年，第一代新药(如硼替佐米、来那度胺、沙利度胺)的出现，以及大剂量化疗后自体造血干细胞移植的应用大大提高了MM患者的总体生存率，目前中位生存期为7～8年[2]。但MM患者仍难以长期控制维持，多数患者仍会复发进展，且多数复发患者对原有治疗药物表现出不同程度的耐药性。其中，对免疫调节剂及硼替佐米双重耐药的复发患者中位无事件生存期仅为5个月，总生存期仅为9个月[3]。目前，有关MM研究的主要目标是寻找能够克服耐药性的新药或新技术，以期更好地改善MM患者的生命质量。现对MM药物和治疗技术应用进展予以综述。

1 新免疫调节剂泊马度胺

泊马度胺是一种沙利度胺类似制剂，属于第三代免疫调节剂。泊马度胺于2013年经美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，通过骨髓微环境调节和免疫调节发挥抗肿瘤作用[4]。Richardson等[5]评估泊马度胺联合或不联合低剂量地塞米松治疗221例复发难治型骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)的疗效发现，总有效率分别为33%和18%，中位总生存期分别为16.5个月和13.6个月，最常见的不良反应为粒细胞减少和感染。Leleu等[6]对泊马度胺联合地塞米松临床治疗MM的试验发现，泊马度胺连续28/28 d给药方案与21/28 d给药方案的总有效率和治疗结果比较差异无统计学意义，但前者感染率较高(27%比19%)，故推荐21/28 d给药方案。因此，泊马度胺联合低剂量地塞米松是接受2次以上治疗且来那度胺耐药MM患者的标准治疗方案之一。

有关泊马度胺的多药联合试验不断开展。Baz等[7]对80例RRMM行PCD方案(泊马度胺+环磷酰胺+地塞米松)治疗发现总有效率为64.7%，无进展生存期(progression-free survival，PFS)为9.5个月，未发现显著不良反应。Mikhael等[8]对19例RRMM患者行VPD方案[泊马度胺4 mg(第1～21天)、硼替佐米1.3 mg/m2(第1、8、15、22天)和地塞米松40 mg(第8、15、22天)]治疗1个疗程(28 d)显示，反应率达83%，药物毒性可控，主要不良反应为轻度血细胞减少。可见，泊马度胺多药联合方案是RRMM患者的较好选择。

2 新蛋白酶体抑制剂

2.1卡非佐米 卡非佐米是一种强效、不可逆的第二代蛋白酶体抑制剂，能结合并抑制20S蛋白酶体的活性。2015年FDA批准将卡非佐米用于至少接受过(包括硼替佐米和免疫调节剂)2次以上治疗的RRMM患者。Chng等[9]比较KD方案(卡非佐米联合地塞米松)与VD方案(硼替佐米联合地塞米松)治疗RRMM的疗效显示，无论细胞遗传学风险如何，KD方案均明显优于VD方案。关于卡非佐米多药联合的探讨也逐渐深入，Niesvizky等[10]40例RRMM患者采用KRD方案[卡非佐米(15～27 mg/m2，第1、2、8、9、15、16天)+来那度胺(10～25 mg，第1～21天)+地塞米松40 mg/周]治疗1周期(28 d)显示，RRMM患者的总体缓解率为62.5%，临床受益反应率为75.0%，中位PFS为10.2个月。最常见的不良反应为疲劳、中性粒细胞减少和腹泻。Bringhen等[11]采用卡非佐米联合泊马度胺和地塞米松方案治疗47例RRMM患者发现，总有效率为62%，临床受益率为85%，中位PFS为10.3个月，常见不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少等。可见，卡非佐米的多药联合方案是RRMM患者安全有效的治疗选择。

2.2伊沙佐米(Ixazomib) 伊沙佐米是可口服的第二代蛋白酶体抑制剂，属于硼替佐米的硼酸衍生物，于2015年经FDA批准使用。Kumar等[12]对64例新诊断MM患者采用伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松方案治疗，37例达到非常好的缓解及以上，常见的3/4级不良反应是皮肤和皮下组织疾病、中性粒细胞减少、血小板减少等。在MM的治疗中，伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松全口服组合的耐受良好，临床表现活跃。多数RRMM患者对来那度胺有不同程度的耐药，Krishnan等[13]评估31例RRMM患者伊沙佐米联合泊马度胺和地塞米松的治疗效果显示，临床受益率达到81%；在高风险细胞遗传学患者中，总有效率为58%，临床受益率为83%；在双重或三重耐药的难治患者中，总有效率为26%，主要不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和肺部感染等。伊沙佐米多药联合方案耐受性良好，在MM的治疗中的作用越来越重要。

3 单克隆抗体

3.1埃雷妥珠单抗(Elotuzumab) 埃雷妥珠单抗可直接作用于自然杀伤细胞和骨髓瘤细胞表面糖蛋白CS1，通过抗体依赖细胞毒作用以及活化自然杀伤细胞来抑制瘤细胞增长。2015年FDA批准埃雷妥珠单抗联合来那度胺和地塞米松用于已经一线至三线药物治疗的RRMM患者。Lonial等[14]对埃雷妥珠单抗单药治疗的321例RRMM患者的疗效观察发现，随访24.5个月，PFS为19.4个月，总有效率为79%，埃雷妥珠单抗常见的3/4级不良反应为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和疲劳。Jagannath等[15]使用埃雷妥珠单抗单药治疗31例冒烟型MM发现总有效率较低，但耐受性良好，安全性可接受。Jakubowiak等[16]采用埃雷妥珠单抗联合硼替佐米治疗27例RRMM患者的研究发现，13例患者达部分缓解或更好，中位进展时间为9.46个月，最常见3/4级不良反应是淋巴细胞减少和疲劳。Lonial等[17]使用埃雷妥珠单抗联合来那度胺和地塞米松治疗28例RRMM患者，其中82%(23/28)患者获得缓解，最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少和血小板减少。Dimopoulos等[18]比较埃雷妥珠单抗联合来那度胺和地塞米松治疗与RD方案(来那度胺联合地塞米松)对RRMM患者疗效的差异，随访4年发现，前者在保证安全的同时，疾病进展/死亡的风险降低了29%。综上所述，RRMM的治疗中，埃雷妥珠单抗联合其他药物有良好的表现。

3.2抗CD38单克隆抗体 CD38是Ⅱ型跨膜糖蛋白，发挥受体介导的黏附和信号转导功能[19]。CD38在淋巴细胞、骨髓细胞和其他非血液组织中的表达水平相对较低，在恶性浆细胞中过表达，故成为MM治疗的潜在治疗靶点[20]。现已开发的3种抗CD38单克隆抗体为嵌合抗体Isatuximab(SAR650984)、完全人源化的达雷木单抗(Daratumumab)和MOR202[21]。

3.2.1达雷木单抗 FDA已批准将达雷木单抗用于曾三线治疗的MM患者。Lonial等[22]采用达雷木单抗单药(16 mg/kg)治疗106例RRMM患者的总体反应率为36%(15例部分缓解及以上)，PFS为5.6个月，最常见的3/4级不良事件是肺炎和血小板减少。Plesner等[23]采用达雷木单抗(16 mg)联合来那度胺和地塞米松方案治疗31例RRMM患者，总有效率为81%，完全缓解及以上的患者占44%(14/31)，2年PFS为69%，显示出良好的疗效和安全性，最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻等。Chari等[24]对103例RRMM患者行达雷木单抗联合泊马度胺和地塞米松方案治疗发现总有效率为60%，临床受益率为62%，PFS为8.8个月，最常见不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、疲劳等，该方案可诱导高总有效率并显著降低RRMM患者的疾病进展和死亡风险。Palumbo等[25]采用达雷木单抗(16 mg/kg)联合硼替佐米(1.3 mg/m2)和地塞米松(20 mg)(达雷木单抗组)/不联合(对照组)治疗498例RRMM患者发现，达雷木单抗组的无进展生存率显著高于对照组，12个月PFS分别为60.7%、26.9%，总有效率分别为82.9%、63.2%，且达雷木单抗组最常见的3/4级不良事件为血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少。

3.2.2Isatuximab Isatuximab(SAR650984)是一种嵌合抗CD38抗体，与硼替佐米作用机制相似，且具有更强的抗肿瘤活性。Isatuximab对CD38+MM细胞有明显的促凋亡活性[26]。Martin等[27]对52例RRMM患者采用Isatuximab联合来那度胺和地塞米松的方案治疗的总有效率为56%(29/52)，其中42例可评估的来那度胺耐药患者的总有效率为52%，总体中位PFS为8.5个月。Jiang等[28]发现，泊马度胺可增强Isatuximab的直接和效应细胞介导的MM细胞毒性作用，并为随后的相关联合用药临床试验提供了线索。

3.3B细胞激活因子抗体 B细胞激活因子可促进MM细胞的存活和黏附。Tabalumab(LY2127399)是抗B细胞激活因子单克隆抗体。Iida等[29]采用100～300 mg Tabalumab联合地塞米松20 mg/d和硼替佐米1.3 mg/m2治疗16例RRMM患者的总体反应率为56.3%，最常见不良反应是血小板减少和淋巴细胞减少。Raje等[30]发现，大剂量(300 mg)Tabalumab的疗效较正常剂量(100 mg)无显著提高。

3.4DKK-1抗体 DKK-1是一种Wnt信号通路抑制剂，可与LRP5/6结合，阻止Wnt信号转导。Qian等[31]对使用DKK-1的DNA疫苗小鼠模型的研究发现，小鼠不仅可免于发生骨髓瘤，还可治疗骨髓瘤。Fulciniti等[32]研究发现，DKK-1抗体(BHQ880)可上调β联蛋白水平，同时下调骨髓间充质干细胞中核因子κB活性；在免疫缺陷小鼠模型中能明显抑制MM细胞生长。以上研究为相关后期临床试验指明了方向。

4 检查点抑制剂

肿瘤与免疫系统之间的相互作用已成为高度相关的临床问题。有证据表明，肿瘤细胞可能通过不同的途径损害免疫宿主系统的控制，如T淋巴细胞相关蛋白4和程序性死亡1，通过表达配体来阻断免疫活性。Pembrolizumab(KEYTRUDA)是一种高选择性的人源化IgG4单抗，靶向程序性死亡1受体。Mateos等[33]采用Pembrolizumab联合来那度胺和低剂量地塞米松治疗17例RRMM患者显示，13例患者对治疗有反应，总有效率为76%，对免疫调节剂耐药和双重耐药患者均有效。Pidilizumab(MDV9300，CT-011)是靶向程序性死亡1受体的IgG1单抗。Efebera等[34]对12例可评估的RRMM患者使用Pidilizumab联合来那度胺方案治疗的研究发现，总有效率为33%(4/12)，另有33%(4/12)的患者病情达到稳定。

5 组蛋白去乙酰化酶

组蛋白去乙酰化酶抑制剂是通过表观遗传修饰起作用的抗肿瘤药物，可作为治疗多种肿瘤的新型分子靶向制剂。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可介入调节骨髓瘤进展的关键事件，导致细胞周期停滞，上调促凋亡蛋白表达，降低抗氧化应激防御和蛋白酶体活性[35]。现有多种药物(伏立诺他、Panobinostat、Givinostat、Romidepsin和Ricolinostat)已通过骨髓瘤治疗试验，但尚未报道其单药治疗的显著活性[36]。Badros等[37]使用伏立诺他联合地塞米松治疗23例RRMM患者的总有效率为42%，其中包括9例硼替佐米耐药的3例部分缓解患者，最常见的不良反应是骨髓抑制、疲劳和腹泻。Ogawa等[38]运用伏立诺他联合地塞米松治疗3例RRMM患者，1例完全缓解、2例达到非常好的缓解，治疗效果较好，但试验样本有限，安全性和有效性尚需验证。Panobinostat是一种有效的口服去乙酰化酶抑制剂，Richardson等[39]比较825例RRMM患者采用硼替佐米和地塞米松联合或不联合Panobinostat治疗的临床疗效显示，中位PFS分别为12.5个月和4.5个月，常见3/4级不良反应包括血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻和疲劳。

6 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶来影响细胞死亡。强效布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼已在慢性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤治疗中表现出非常好的疗效，Rushworth等[40]研究发现，依鲁替尼通过核因子κB途径的抑制作用介导对MM患者恶性浆细胞的细胞毒性，可显著增强硼替佐米和来那度胺化疗的细胞毒性。Tai等[41]研究证实，依鲁替尼可在破骨细胞阻断布鲁顿酪氨酸激酶和人磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Cγ2，导致破骨细胞活性降低；抑制正常人群和骨髓瘤患者样品的破骨细胞和骨髓间充质干细胞培养物的细胞因子和趋化因子的分泌。依鲁替尼可显著抑制免疫缺陷小鼠骨髓瘤模型体内骨髓瘤细胞生长和MM细胞诱导的植入人骨碎片的骨溶解，相关临床试验仍在进行中，期待新型药物的出现。

7 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法独特的作用机制对克服耐药性、提供长期肿瘤监测和持久疾病控制提供了帮助。已发现的多种MM抗原靶标包括B细胞成熟抗原、CD19、CD38、CD138和SLAMF7，其中B细胞成熟抗原是最有希望的治疗MM的抗原靶标。B细胞成熟抗原是一种细胞表面受体，其表达主要限于晚期B谱系细胞，尤其是浆细胞，其配体为B细胞激活因子和增殖诱导配体，正常功能是维持浆细胞稳态。B细胞成熟抗原在MM细胞系以及原发MM患者中持续表达，且与骨髓瘤细胞的增殖、存活和抗药性关系密切[42]。Cohen等[43]将完整人抗B细胞成熟抗原scFv和4-1BB共刺激结构域组成的CAR包装在慢病毒载体中，采用嵌合抗原受体T细胞联合环磷酰胺方案治疗21例MM患者(其中20例可评估)发现，13例获得缓解，最常见的不良反应包括细胞因子释放综合征和神经毒性，且更多相关临床试验还在探索中。

8 小 结

随着对MM发病机制和生物特性的不断探索，新兴药物和手段不断涌现。目前，由于MM的高度异质性和复杂性，患者在诱导缓解、巩固治疗和自体造血干细胞移植后仍不可避免地出现复发难治的情况，因此需要根据患者的不同病理亚型和危险度分层，采用以新药为基础的多药联合以及细胞免疫治疗等多种科学有效方式的联合治疗，积极寻找最优治疗方案，以期有效提高患者的生存率和生活质量，为更多的MM患者带来新希望。