自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征的诊治进展

许雅娜,韩子岩

(山西医科大学第二医院消化内科,太原030001)

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一种以肝细胞和肝胆管为靶点的免疫介导性疾病，这些疾病通常根据临床、生化、血清学和组织学结果综合定义。它们都具备的特征是当肝组织学出现炎性损害时，在患者体内可检测出与之相关的自身抗体[1]。重叠综合征(overlap syndrome，OS)是指患者在患病时或在病程中的某一阶段，同时具有两种AILD的临床及实验室特点，其中以自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)-原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC) OS最为常见[2]。虽然AIH-PBC OS在20世纪70年代首次被报道，但目前其发病机制仍不清楚[3-4]。一些学者将AIH-PBC OS定义为具有肝炎特征的PBC，而另一些学者将其定义为具有胆汁淤积特征的AIH[5-6]。据估计，在AIH患者中AIH-PBC OS的患病率为2%～19%，PBC患者中AIH-PBC OS[诊断采用修订后的国际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG)标准]的患病率为4.3%～9.2%[7]。因而，目前尚未制定国际公认的诊断标准及专项指南指导治疗，关于其研究大多数为小样本病例对照研究或个案报道。现就AIH-PBC OS诊治方面的现状及研究进展进行综述，为临床医师对该疾病的认识及诊治提供帮助。

1 AIH-PBC OS的诊断

AIH-PBC OS的诊断还没有标准化，目前其诊断是基于患者同时存在AIH和PBC的血清学、生化和组织病理学特征。在临床诊治过程中，如果对AIH-PBC OS的诊断过于严谨就会导致治疗不充分，不能有效地延缓及阻止疾病的进展。但若对其诊断过于宽泛，则会出现治疗过度，增加药物不良反应发生率及对肝脏自身的损伤。因此,早期识别和适当的医疗干预对于预防进展性肝病至关重要。由于缺乏国际上统一的标准，AIH-PBC OS的诊断通常较困难。以往有不同的诊断标准用于AIH-PBC OS的诊断，近年来新的诊断理念也在不断提出。

1.1巴黎标准 Chazouillères[8]提出的巴黎标准是目前诊断AIH-PBC OS最常用的标准，并且得到了欧洲肝脏研究协会(European Association For The Study of The Liver，EASL)和美国肝病协会的认可。巴黎标准具体概括为同时或相继出现以下各自诊断标准中的2或3条。AIH的诊断标准：①血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)≥5×正常值上限(upper limits of normal，ULN)；②血清IgG≥2×ULN或抗平滑肌抗体阳性；③肝组织学提示中至重度界面性肝炎或碎屑样坏死。PBC的诊断指标：①血清碱性磷酸酶≥2×ULN或血清γ-谷氨酰转肽酶≥5×ULN；②血清抗线立体抗体(antimitochondrial antibody，AMA)/AMA-M2阳性；③肝组织学表现为特征性胆管损伤。但仍需要强调的是，中至重度碎屑样坏死(界面性肝炎)的组织学证据是诊断AIH-PBC OS的必要条件。

Kuiper等[9]研究报道，巴黎标准对AIH-PBC OS的诊断是有效的，且灵敏度和特异度分别为92%和97%。然而，EASL制定的最新PBC诊断指南[10]指出AIH-PBC OS病情较轻者可能不符合巴黎标准。此外，在PBC的自然演变过程中，100%未治疗的患者在4年内发生界面性肝炎，且有相当数量的患者在诊断时抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性[11]。这表明符合PBC的诊断标准，若组织学有明显的界面性肝炎且抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性，不足以定义为OS。

1.2IAIHG评分系统 IAIHG评分系统和修订的IAIHG评分系统[12]常用于评估PBC患者中是否存在AIH-PBC OS。鉴于评分系统中涉及项目较多，这些标准在临床工作中的应用较F繁琐，它们作为诊断工具的有效性受到质疑。原始及修订的IAIHG评分系统的目的是用来区分AIH和PBC，而不是诊断AIH-PBC OS。原始及修订的IAIHG评分系均将AMA阳性或肝组织病理学出现胆管改变作为除外PBC的项目，因此IAIHG评分系统用作AIH-PBC OS的诊断可能并不是很合理。由于原有的IAIHG评分标准较繁琐，2008年IAIHG提出了新的简化标准，简化的IAIHG积分系统包括自身抗体、血清IgG水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎四个方面[12]。简化的IAIHG积分系统也被用于PBC患者OS的诊断，虽然其中并未包含AMA和胆管改变，但简化标准在AIH-PBC OS诊断中的应用也有类似的局限性。

1.3其他诊断标准 Czaja等[13]认为，使用IAIHG评分系统确诊或疑似AIH的患者只要其血清AMA呈阳性都应归类为AIH-PBC OS。Alvarez等[14]提出，IAIHG评分系统在10分以上的患者,只要同时满足PBC的诊断标准，即可确诊为AIH-PBC OS。Lohse等[15]则认为AIH-PBC OS应通过以下两种方式进行诊断：①在同一活检标本上同时出现胆管和肝细胞病变；②血清AMA阳性的患者同时出现碱性磷酸酶和ALT水平升高。疾病本身的特点导致不同诊断标准的提出及应用，不同诊断标准在不同情况下敏感性和特异性均有差异。

1.4自身抗体方面 自体抗体被认为是诊断和治疗AILD的关键。目前研究已证明AIH-PBC OS与体内的多种自身抗体相关，如抗核抗体、AMA、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体等[16]。Himoto等[17]研究显示，8例确诊AIH-PBC OS的患者中4例(50.0%)出现肿瘤基因p53抗体阳性。p53抗体的出现可能有助于从PBC中区分AIH或AIH-PBC OS，有助于预测患者的良好预后，DNA损伤可引起AIH或AIH-PBC OS患者产生p53抗体。Nguyen等[18]报道，AIH-PBC OS患者中抗双链DNA抗体阳性率为60%，而在单纯AIH和单纯PBC患者中抗双链DNA抗体阳性率仅为26%和4%。因此，在PBC或AIH患者中出现抗双链DNA抗体时需考虑OS的发生。然而，未来需要在更大样本的基础上进行进一步的研究来证实这些结果以及发现新的抗体，这对AIH-PBC OS的诊断具有重要意义。

1.5肝纤维化方面 在AIH-PBC OS患者中，发生门静脉高压、腹水、消化道出血、肝衰竭和死亡或需要肝移植的概率更高，5年生存率较低[19]。肝纤维化以细胞外基质的沉积为特征，被认为是各种慢性肝病进展和不良预后的预测因子。因此，准确评估肝纤维化并启动抗纤维化干预对某些病情进展较快的AIH-PBC OS患者至关重要。肝活检仍是评估纤维化的金标准，但也存在一些缺点，这导致了非侵入性方法的发展。瞬时弹性成像技术能够通过检测肝脏硬度值无创地评价肝纤维化[20]。瞬时弹性成像技术作为一种无创的肝脏活检替代方法，已被用于检测各种慢性肝病患者的肝纤维化。有研究表明，通过瞬时弹性成像技术检测肝脏硬度值是一种准确可靠且无创的评估AIH-PBC OS患者肝纤维化的方法，在检测纤维化方面，肝脏硬度值明显优于天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)血小板比率指数、γ-谷氨酰转肽酶血小板比率和纤维化4评分，具有更高的诊断准确性[21]。然而由于AIH-PBC OS的患病率较低，研究主要局限为患者样本量少，需要更大规模的研究进一步证实。

2 AIH-PBC OS的治疗

AIH-PBC OS是一种不常见但严重且可能危及生命的疾病，若不及时治疗可迅速进展至肝硬化和肝衰竭，需要有经验的肝病学家及时识别和治疗。其患病率较低，导致临床随机对照治疗试验在这些患者中不可行，因此AIH-PBC OS的治疗仍未形成统一标准。目前治疗依赖于回顾性研究和治疗PBC或AIH的经验。

2.1治疗基础

2.1.1AIH的治疗 当出现以下3条中任何1条时为AIH治疗的绝对适应证[22]：①AST或ALT≥10×ULN；②ALT或AST≥5×ULN且IgG≥2×ULN；③出现桥接性坏死或小叶性坏死的组织学特征。此外，全身症状如疲劳和关节痛也被认为是AIH治疗的绝对适应证。而对于临床仅表现出轻微症状或无症状者，或仅出现轻微的组织学改变者，或实验室结果轻度异常的患者，是否需要添加药物治疗仍存在很大争议。免疫抑制剂是AIH治疗的主要手段，首选方案通常为单用糖皮质激素(泼尼松/泼尼松龙)或联合硫唑嘌呤治疗[23]。硫唑嘌呤通常是作为AIH的一种辅助治疗，但起始用药时间可能各不相同。当出现急性肝衰竭或伴有肝硬化的严重肝病时，不建议一开始就使用硫唑嘌呤，因为它对肝脏有一定的毒性作用。Manns等[23]报道，布地奈德可作为泼尼松/泼尼松龙的有效替代药物。然而，布地奈德治疗AIH的经验仍有限，与泼尼松/泼尼松龙相比，布地奈德全身不良反应发生率较低，但也存在一些缺点。对标准治疗反应不充分和硫唑嘌呤耐药的患者可能需要替代治疗。Hennes等[24]研究发现，吗替麦考酚酯可使80%对硫唑嘌呤耐药的患者在低剂量泼尼松/泼尼松龙或不使用激素的情况下稳定缓解。Than等[25]报道环孢霉素A和他克莫司作为二线治疗对大多数患者来说是有效的，但不良反应较大，需要定期监测。近年来，抗肿瘤坏死因子和抗CD20单克隆抗体等生物制剂已成功用于少数难治性AIH患者[26-27]。但由于可能产生严重的不利影响，这些药物的使用应限于专门的治疗中心。

2.1.2PBC的治疗 目前还没有治疗PBC的药物可以阻止疾病进展，但熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)已被证明可以减缓进展并减轻患者症状[10]。UDCA对大多数PBC患者安全并能延长其生存期，推荐剂量为13～15 mg(kg·d)。近年来，欧洲药品管理局批准奥贝胆酸可作为UDCA治疗失败患者的辅佐治疗，但其可能会发生严重的不良事件[28-29]。除非患者同时患有AIH，否则不推荐使用糖皮质激素。由于PBC是一种典型的自身免疫性疾病，因此有理由假设免疫抑制剂或生物调节剂通过抑制机体异常免疫反应而对PBC有效。但大多数评估这些药物的临床试验未能使患者达到完全缓解[30-31]。在疾病终末期，唯一有效的治疗方法是原位肝移植。

2.2AIH-PBC OS的治疗 UDCA对AIH患者的疗效并不明确，而且免疫抑制剂也未被证实对PBC患者有益。AIH-PBC OS是否除UDCA外还需要联合免疫抑制剂治疗仍有不同的观点。虽然UDCA单独治疗可能会使部分AIH-PBC OS患者出现生化应答，但大多数患者可能需要UDCA联合免疫抑制剂才能诱导完全应答。

2.2.1首选治疗方案 EASL和IAIHG均推荐UDCA与免疫抑制剂联合治疗作为AIH-PBC OS的首选方案，对于AIH活动相对较轻的患者，建议仅从UDCA开始，如果在3个月内没有获得足够的生化应答，则需添加免疫抑制剂联合治疗[10]。在开始治疗前，必须权衡免疫抑制治疗的风险和益处。免疫抑制治疗的具体推荐方案有两种：①单用泼尼松/泼尼松龙疗法，第1周泼尼松/泼尼松龙60 mg/d，第2周40 mg/d，第3、4周30 mg/d，第5周后以20 mg/d 维持治疗；②泼尼松/泼尼松龙联合硫唑嘌呤，将上述泼尼松剂量减半，同时每日口服硫唑嘌呤50 mg[EASL推荐1～2 mg/(kg·d)]。通常情况下，在用药后短时间内(数天至数周)血清肝酶水平会有显著改变，而肝病理学改善常出现在3～6个月后。即使UDCA联合免疫抑制剂医治多年后最终达到完全应答，但在停药后仍有很大可能复发，因此不建议早时间停药。同时在治疗过程中应预防胃肠道溃疡、高血糖、骨折及高血压等激素不良反应的发生。Zhang等[32]的一项荟萃分析中比较了单用UDCA与UDCA联合免疫抑制剂治疗AIH-PBC OS的疗效与安全性，联合治疗确实能显著改善患者生化指标及组织学表现，但与单独使用UDCA相比，联合治疗并没有改善瘙痒和黄疸的症状，不良事件也没有显著差异，没有降低死亡率或肝移植率。虽然Zhang等[32]的荟萃分析中纳入文献的研究数量少、质量低，存在研究偏倚的担忧，但由于纳入文献在生化指标改善方面样本量充足，因此仍可认为联合治疗更优。

2.2.2补救治疗 相当一部分患者对一线治疗方案效果不佳或出现严重不良反应，在这种情况下可以选用替代治疗方案。替代免疫抑制剂包括环孢素A、他克莫司和吗替麦考酚酯等，二线治疗可使部分对最初单用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗无效的患者实现生化缓解。Baven-Pronk等[33]的队列研究显示，对硫唑嘌呤无反应或不耐受硫唑嘌呤的OS患者使用吗替麦考酚酯治疗后，大部分患者出现生化应答或缓解。无论硫唑嘌呤的治疗效果如何，吗替麦考酚酯在大多数AIH患者和OS患者中作为二线治疗是有效的。此外，一份病例报告显示，1例对UDCA联合皮质类固醇治疗无反应的OS患者在使用环孢霉素A后出现有益效果[34]。因此，对糖皮质激素和硫唑嘌呤无应答的患者可以建议换用其他免疫抑制剂治疗，使一部分患者获得治疗缓解。目前，针对AILD患者的新型、有前景的药物正在考虑和临床试验中，这些新药可能改变患者的治疗策略，并有望改善患者生存期和生活质量。

2.2.3其他情况 对于确诊AIH或PBC的患者，若临床表现出可疑AIH-PBC OS的特征，但不符合诊断标准的情况下，一般主张依据临床主要疾病进行治疗。以AIH为主的患者在治疗上选择免疫抑制剂，以PBC为主的患者选择UDCA治疗。近年来EASL指南[10]建议对AIH-PBC OS患者中组织学表现为重度界面性肝炎者在UDCA基础上联合糖皮质激素治疗，对于中度界面肝炎患者，则权衡后考虑是否联合使用激素治疗。

3 小 结

因为AIH-PBC OS的临床症状、生物化学及肝穿刺病理学表现各不相同，因此很难明确诊断。如果AIH患者出现胆汁淤积表现，PBC患者出现血清转氨酶升高和高丙种球蛋白血症，或既往控制良好的ALD患者肝功能恶化，均应考虑OS。虽然缺乏高质量的数据，但研究表明AIH-PBC OS的患者可能受益于UDCA联合免疫抑制剂的治疗。及时准确的诊断和早期干预可能改善AIH-PBC OS患者的预后。另一方面，诊断不当会导致不必要的治疗以及过度治疗带来的药物不良反应。尽管存在上述问题，但OS患者的管理和治疗仍需要进行更多的研究，以评估最佳治疗时间、理想的药物制剂及其剂量、给药和治疗时间。因此，标准的、基于算法、结合实验室和组织学参数的诊断标准，以及疾病的治疗终点均是目前急需解决的问题。由于AIH-PBC OS是一种罕见疾病，改善对该病的认识和治疗必然需要多个机构之间的合作，以制定标准的诊断标准和治疗干预措施，指导有关治疗的进一步试验。