GLP-1RA对糖尿病动脉粥样硬化的影响

何 维 ，王 颖

(1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225000； 2.扬州大学附属医院内分泌科，江苏 扬州225000)

随着病情的发展，糖尿病患者不仅单纯血糖异常，往往还同时伴有高血压、高血脂、肥胖等，影响多个系统(心血管系统、消化系统、泌尿系统、神经系统等)。据统计，我国糖尿病患者中半数以上的患者同时伴有高血压、高血脂、肥胖(我国标准体质指数≥28 kg/m2，国际标准体质指数≥30 kg/m2)等多种动脉粥样硬化的危险因素[1]。糖尿病并发动脉粥样硬化不仅提高血糖的管理难度，还影响患者生活质量，缩短寿命。因此，在糖尿病患者管理中不仅要着眼于降糖，同时应采取针对并发动脉粥样硬化高危因素防治的综合治疗。目前经典的降糖药物对上述并发症的防治效果不尽如人意，而新一代降糖药物胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂(receptor agonist，RA)在降糖的同时，具有保护血管内皮细胞、降低血压、改善脂质代谢、减轻体重等多种作用[2]。因此，GLP-1RA成为糖尿病领域的研究热点，尤其在糖尿病动脉粥样硬化中取得了一定的进展。现就GLP-1RA对糖尿病动脉粥样硬化的影响进行综述，探讨GLP-1RA治疗糖尿病动脉粥样硬化的机制，挖掘其潜在的价值。

1 GLP-1与GLP-1RA

GLP-1是由人胰高血糖素基因所编码，属于肠促胰素家族，可在食物刺激下由肠上皮内分泌L细胞产生，与GLP-1受体相结合发挥作用，而GLP-1受体广泛分布于全身多个器官和系统(心脏、平滑肌、近端小管和肾小球、胃肠道、胰腺、神经系统等)[3]。内源性GLP-1以GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36a)这两种生物活性形式存在，其中生物活性主要来自GLP-1(7-36a)，约占80%[4]。有临床研究表明，给予2型糖尿病患者以及非糖尿病受试者输注GLP-1(7-36a)后可改善血管内皮功能，具有抵抗动脉粥样硬化的作用[5]。但GLP-1(7-36a)进入人体循环后，可被二肽基肽酶快速降解为GLP-1(9-36a)，被肾脏清除，从而导致GLP-1(7-36a)的半衰期非常短，仅为1～2 min[6-7]。因此，GLP-1(9-36a)是GLP-1体内存在的主要形式[8]。GLP-1(9-36a)由于不能促进胰岛素分泌且与已知的GLP-1受体的结合能力较低，之前被视为无生物活性的GLP-1衍生物[9]，但最新研究发现，GLP-1(9-36a)可通过非依赖GLP-1受体途径发挥保护心血管效应，可作为防治心血管疾病尤其是合并胰岛素抵抗相关疾病的药物[4]。

而GLP-1RA是GLP-1的同源性物质，与天然GLP-1分子结构相比，虽然存在氨基酸点突变，并修饰天然分子结构，但仍具有与GLP-1相同的生理效应，正是因为GLP-1RA可改变和修饰天然GLP-1的结构，因而避免了被人体循环中的二肽基肽酶所降解，延长GLP-1半衰期，使GLP-1浓度在体内达到药理水平，延长GLP-1内源性作用。目前已经研发上市的GLP-1RA有利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽周制剂、利西那肽以及贝那鲁肽等。

2 GLP-1RA对胰岛功能的影响

2.1GLP-1RA对胰岛α细胞的影响 胰岛α细胞分泌胰高血糖素，在保持血糖稳态中发挥着重要的作用。2型糖尿病患者由于胰岛β细胞数量显著减少，使得胰岛α/β细胞比例明显失调，同时胰岛α细胞对血糖敏感性下降，导致胰高血糖素分泌增多，破坏血糖稳态。有研究表明，排除高血糖本身对胰高血糖素分泌影响外，单纯GLP-1可直接抑制胰高血糖素分泌[10]，并可改善胰岛α细胞对血糖的敏感性，且作用独立于胰岛素[11]。另外，GLP-1亦可通过胰岛δ细胞释放生长抑素，以旁分泌的方式间接抑制α细胞分泌胰高血糖素[12]。虽然GLP-1抑制胰高血糖素分泌、改善胰岛α细胞功能的作用机制尚未完全阐明，但已有证据证明，GLP-1RA利拉鲁肽通过抑制环腺苷酸-蛋白激酶A信号通路增加胰岛α细胞中微RNA-375的水平和细胞凋亡，减少胰高血糖素的分泌[13]。而艾塞那肽可减少由糖皮质激素诱导的胰高血糖素分泌，维持血糖稳态，同时也为类固醇性糖尿病的预防提供了新思路[14]。

2.2GLP-1RA对胰岛β细胞的影响 胰岛β细胞功能降低贯穿于整个糖尿病病程，包括胰岛β细胞数量减少和胰岛素分泌障碍。而传统的口服降糖药物大部分不能从根本上改善胰岛β细胞功能，延缓胰岛β细胞数量的进行性减退，从而导致依赖于经典的胰岛素治疗。而最新研究发现，GLP-1RA利拉鲁肽一方面可通过促进磷酸化AMP活化的蛋白激酶α信号通路的激活、抑制c-Jun氨基端激酶1/2磷酸化，从而减少还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的表达，进一步缓解高糖诱导的胰岛β细胞凋亡[15]；另一方面通过在胰岛β细胞中激活环腺苷酸-蛋白激酶A信号通路，抑制内源性微RNA-375的表达，促进胰岛素分泌，改善细胞活力[13]。此外，胰岛β细胞去极化也是导致糖尿病患者β细胞功能减退的一个主要原因，使正常的胰岛β细胞失去原有的结构和分泌功能[16]。而GLP-1RA可促进胰腺导管干细胞分化成胰岛β细胞，并减少胰岛β细胞凋亡[17]，也可通过增加Tcf712基因在小鼠胰岛β细胞中的表达，抑制高糖诱导的β细胞去极化[18]。众所周知，长期暴露于大量配体可导致其受体下调，但Kimura等[19]发现，长期使用GLP-1RA杜拉鲁肽后，胰岛β细胞中的GLP-1受体表达并未降低，这意味着杜拉鲁肽通过促进db/db小鼠胰岛β细胞增殖和抑制β细胞凋亡保留β细胞数量，且杜拉鲁肽保护胰岛功能的作用具有持久性，但具体机制有待进一步研究。

3 糖尿病与心血管系统疾病的关系

2017年《我国糖尿病防控专家共识》指出，我国糖尿病患病率高达9.7%，且发展趋势迅猛，其中2型糖尿病占糖尿病总体人群的95%以上[20]。而动脉粥样硬化性心血管疾病作为糖尿病患者致残和致死的重要原因备受关注。据统计，约67%的糖尿病患者死于心血管疾病，其中缺血性心脏病约占40%，其他形式心脏病(主要为充血性心力衰竭)占15%[21]。众所周知，2型糖尿病患者体内的胰岛素分泌水平并不低，但分泌高峰后移，提示早相胰岛素分泌功能受损，继发胰岛素代偿性分泌增多。而代偿性高胰岛素血症可过度刺激胞外信号调节激酶1/2-促分裂原活化的蛋白激酶通路，促进动脉粥样硬化的发生或进展[21]。而糖尿病患者往往合并代谢综合征(如高血压、血脂紊乱和肥胖症等多种疾病在人体内集结的一种状态)，影响或加重动脉粥样硬化性心血管系统疾病。

4 GLP-1RA在糖尿病动脉粥样硬化中的应用价值

4.1GLP-1RA保护血管内皮作用 体内高血糖时可降低内皮细胞内的GLP-1受体水平，产生GLP-1抵抗，并干扰GLP-1作用的一般信号通路，从而可能导致糖尿病患者动脉粥样硬化的发生[22]。血管内皮损伤是直接造成糖尿病动脉粥样硬化的原因之一。Nyström等[23]证实，GLP-1RA与冠状动脉内皮细胞膜上GLP-1受体结合，可减少血管损伤后动脉内膜的脂质沉积和平滑肌细胞增殖。另有报道表明，利拉鲁肽可通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶1/2信号通路减轻高血糖诱导的血管平滑肌细胞异常增殖[24]；与此同时，高血管紧张素Ⅱ水平与糖尿病患者发生动脉粥样硬化病变密切相关[25]。而艾塞那肽可抑制由血管紧张素Ⅱ激活引起的大鼠主动脉平滑肌细胞从收缩型向合成增殖型细胞表型转变，从而抑制大鼠主动脉平滑肌细胞增殖和迁移，延缓血管内皮动脉粥样硬化的继发性改变[26]。这种效应似乎是由线粒体动力学依赖机制介导的[27]。另外，内皮功能障碍在糖尿病动脉粥样硬化形成过程中也扮演着十分重要的角色。有研究发现，利拉鲁肽可预防并治疗由脂多糖诱导的小鼠内皮功能障碍，可能与利拉鲁肽可大幅度降低血管内皮细胞黏附分子1、P选择素和白细胞介素-6的主动脉信使RNA基因表达有关[28]。此外，糖尿病患者体内日益加重的氧化应激反应也是造成糖尿病并发动脉粥样硬化患病率不断上升的原因之一[29]。GLP-1RA在抗氧化应激的过程中发挥着重要作用，一方面通过抑制线粒体tau蛋白过度磷酸化抗氧化应激反应，该作用是通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子α与糖原合成酶激酶3β共同协作的信号通路完成的[30]；另一方面通过降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶gp91phox和氧化酶p22phox、p67phox基因的表达，从而具有抗氧化应激的作用[31]。综上，GLP-1RA可通过改善血管内皮功能、抗氧化应激作用保护血管内皮，直接起到抗糖尿病动脉粥样硬化的作用。

4.2GLP-1RA降血压作用 由于高血压时血流对血管壁的机械压力和冲击，可损伤血管内皮，增加内膜对脂质的通透性，脂质蛋白渗入内膜，单核细胞和血小板黏附并迁入内膜，中膜平滑肌细胞迁入内膜，加速动脉粥样硬化的形成。Wang等[32]进行的荟萃分析表明，GLP-1RA有降血压作用，该研究纳入3 443例接受GLP-1RA治疗的糖尿病患者和2 417例接受安慰剂治疗的糖尿病患者，结果表明，与安慰剂组相比，艾塞那肽组的收缩压降低5.24 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压降低5.91 mmHg；而利拉鲁肽组的收缩压降低4.49 mmHg。推测GLP-1RA降压机制可能为：通过刺激内皮细胞增强一氧化氮介导的血管舒张作用[33]；减肥作用[2]；抑制肾近端小管上皮细胞的钠离子/氢离子交换体的活性，减少水钠重吸收，增加尿液和尿钠排泄，导致血压下降[34]；减弱交感神经收缩血管的作用[2]。

4.3GLP-1RA降血脂作用 2型糖尿病患者大都存在胰岛素抵抗(指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率降低)，使患者各种组织内脂蛋白酶调节能力受损，导致体内胰岛β细胞分泌过多胰岛素，促进葡萄糖转变为脂肪酸，而大量的脂肪酸通过血液循环堆积在肝脏，引起脂质代谢紊乱并形成脂肪肝，而脂肪肝也会降低体内胰岛素敏感性，形成恶性循环。据统计，78.2%的糖尿病患者合并脂肪肝，导致患者肝功能损害，进一步促进慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌的发生[35]。目前认为非酒精性脂肪性肝病的发病机制与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗可引起肝脏极低密度脂蛋白和肠道乳糜微粒堆积，导致动脉粥样硬化性血脂异常，而血脂异常会进一步加重肝脏代谢的负担，易导致肝脏病变，影响肝功能[36]。同时，肝功能低下又使得脂类代谢能力降低，更易导致血脂异常。因此，高血脂、肝脏病变以及胰岛素抵抗三者互相影响。大量数据证实，艾塞那肽周制剂[37]、利拉鲁肽[38]以及利西那肽[39]均可降低2型糖尿病患者的三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平。推测GLP-1RA降血脂的机制可能为：①GLP-1RA通过抑制食欲、减少皮下和内脏脂肪[2]，改善胰岛素抵抗，控制肠道乳糜微粒和极低密度脂蛋白的分泌，影响餐后血脂；②GLP-1RA一方面通过与肝细胞上的GLP-1受体结合，降低肝细胞内质网应激反应，降低丙氨酸转氨酶水平，延缓脂肪变性，改善甚至逆转非酒精性脂肪性肝病组织病理学改变[2]，另一方面通过AMP活化的蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路介导作用使肝脏细胞自噬，降低肝脏脂质负荷，从而改善肝脏代谢功能，降低血脂[40]。

4.4GLP-1RA减肥作用 脂肪堆积是代谢综合征的一个重要组成部分，常与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生有关。肥胖患者脂肪组织中有大量巨噬细胞积聚，可上调脂肪组织内炎性标志物的表达，而血管壁的慢性炎症反应和单核-巨噬细胞作用是除血脂异常外促进动脉粥样硬化的另外两个重要因素[41]。临床统计数据显示，2型糖尿病患者多为超重或肥胖人群，也是动脉粥样硬化的高危人群[42]。GLP-1RA已被证明可诱导饱腹感，并减少食物摄取，这一作用可能部分是由胃排空迟缓介导的，但长效GLP-1RA(即利拉鲁肽和杜拉鲁肽)在慢性治疗中对胃排空的影响可忽略不计[43]；在大鼠模型中进行的实验表明，GLP-1RA抑制摄食，增加饱腹感也可能部分是由在迷走神经传入神经上表达的GLP-1受体激活介导的，部分由中枢神经表达的GLP-1受体介导[44]。在中枢GLP-1受体特异性缺失的小鼠模型中，利拉鲁肽长期厌食效应的丧失表明，相对于外周GLP-1受体，中枢GLP-1受体对食物摄入占主要作用[45]。此外，在维持体重的过程中，给予GLP-1RA可抑制体重减轻引起的可溶性瘦素受体增加，从而保持自由瘦素水平，防止体重反弹[46]，保持减肥效果。有研究表明，艾塞那肽可通过沉默调节蛋白1抗原途径增加小鼠白色脂肪的能量代谢及脂代谢相关信使RNA和蛋白表达水平，即促进白色脂肪棕色化，达到减肥的目的[47]。而GLP-1RA对人类脂肪前体的作用也已被评估，其中利拉鲁肽通过经典的与GLP-1受体结合的机制降低了脂肪干细胞的增殖，干扰了体外脂肪分化，GLP-1受体阻滞剂Exendin 9-39所获得的逆转效果也证实了这一机制[48]。虽然GLP-1RA在脂肪组织中的直接作用目前尚不清楚，但GLP-1RA对减肥以及降低糖尿病动脉粥样硬化发生率有积极意义。

5 小 结

动脉粥样硬化是糖尿病主要并发症之一，也是糖尿病死亡的主要原因之一。糖尿病本身的高血糖，胰岛素抵抗引发的高血压、高血脂等均是动脉粥样硬化的高危因素。而新一代降糖药物GLP-1RA具有多重作用(保护血管内皮、降低血压、改善脂质代谢、减轻体重等)，对延缓糖尿病动脉粥样硬化的进展大有裨益，为糖尿病合并心血管疾病的治疗提供新的药物选择。但目前GLP-1RA抗动脉粥样硬化的机制尚未被完全挖掘，仍需要更多与其相关的基础及临床试验研究来进一步阐明和补充。