睡眠时间与骨质疏松症相关性的研究进展

李金桥，赵 楠，汤旭磊

(兰州大学第一医院内分泌科，兰州 730000)

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种因骨量减少、骨组织微结构破坏，致使骨质脆性增加、骨密度降低，容易发生骨折的全身性骨病[1]。随着社会人口老龄化的加剧，其患病率逐渐增加。2016年，我国60岁以上老年人OP的总患病率为36%，其中女性为49%，男性为23%[2]。骨折是OP的严重并发症，2010年中国骨质疏松性骨折患者达233万，医疗支出达649亿元，预计到2050年，骨质疏松性骨折患者人数将增至599万，医疗费用将高达1 745亿元[3]，这给我国医疗经济带来沉重负担。睡眠是一种重要的生理活动，随着人们生活、工作压力的增加，夜生活的丰富，睡眠不足、睡眠过多或入睡过晚的问题逐渐增多，与睡眠相关的慢性疾病患病风险也随之增加[4-5]。研究显示，睡眠不足或睡眠过多可增加OP的患病风险，其可能是OP的一个危险因素[6-8]；亦有研究显示，睡眠时长与OP无相关性[9-10]。另有学者发现，夜间入睡过晚可使OP的患病风险增加[11]，同时入睡过早也可增加OP的患病风险[12]。目前，针对睡眠时长和入睡时间与OP相关性的研究尚存在争议。现就睡眠时间与OP相关性的研究进展予以综述。

1 睡眠的概述

睡眠是一种反复、可逆的神经行为状态，其表现为相对的感知脱离和对环境的无反应性，人类的睡眠通常伴有卧床姿势、眼睛闭合和行为静止[13]。根据多导睡眠监测，睡眠主要分为非快动眼期与快动眼期，非快动眼期脑电图表现为低频高电压的脑电波，又称为慢波睡眠，一般非快动眼睡眠持续约90 min后转入快动眼睡眠，快动眼睡眠仅持续几分钟，一个晚上的睡眠包括3～5个睡眠周期[14]。在非快动眼睡眠期，机体对外界刺激的反应逐渐降低，伴有缓慢的眼球运动，肌张力下降，心率减慢，血压下降，呼吸频率减慢；在快动眼睡眠期，机体进一步减少对外界刺激的反应，伴有眼球在各个方向的快速移动，肌张力进一步下降，心率、血压波动较大，呼吸不规则，易发生呼吸暂停[15]。另外，睡眠具有巩固记忆、调节情绪[16]、调控机体内分泌激素分泌[17]等功能。

随着全球城市化、现代科技的快速发展及夜生活的丰富，睡眠不足、睡眠过多及晚睡的问题逐渐增加。美国45岁以上成人每天睡眠≤6 h者占31.1%，每天睡眠≥10 h者占4.1%[18]，且美国成年男性和女性在午夜至凌晨4点间入睡的比例分别为22.3%和19.8%[19]。我国居民也存在睡眠不足和睡眠过多的问题，且睡眠不足较睡眠过多的情况更严重[20-21]。我国一项居民睡眠时间分配调查显示，2016年工作日24:00点后处于睡眠状态的居民占83.7%，较2001年降低5.3%，休息日该比例为77.5%，较2001年降低10.5%，这说明无论工作日还是休息日，居民的入睡时间均有延迟趋势，且休息日尤为明显[22]。不适当的睡眠时间使得心血管疾病、糖尿病、肥胖等疾病的发生甚至死亡风险增加[4-5]。

2 睡眠时长与OP

保持适当的睡眠时长对维持身体健康具有重要意义，2015年美国睡眠基金会专家建议，成年人睡眠时长应为7～9 h，老年人应为7～8 h[23]。马冠生等[24]将我国18岁及以上居民每天的睡眠时长定义为7～9 h。睡眠不足或睡眠过多时，会导致不良的健康结果发生。Moradi等[6]纳入6项横断面研究，对31 625名40～86岁中老年女性进行的Meta分析显示，每天睡眠≥8 h的中老年女性OP患病风险显著增加，而每天睡眠≤7 h的中老年女性并未发现OP患病风险增加。一项对31 769名45～86岁中老年男性和女性进行的横断面研究显示，校正混杂因素后，与夜间睡眠7～8 h者相比，男性和女性夜间睡眠≥9 h者的OP患病风险分别增加1.4倍和1.2倍，而夜间睡眠不足7 h者并未发现OP患病风险增加[12]。

一项以1 419名≥60岁老年男性和女性为研究对象的横断面研究显示，与每天睡眠7～8 h者相比，每天睡眠<7 h者的OP患病风险增加，而每天睡眠≥9 h者OP患病风险无增加[7]。陈杰等[11]的研究显示，校正年龄、体质指数等混杂因素后，与夜间睡眠8～9 h者相比，绝经后女性夜间睡眠<7 h者OP的发生风险增加，夜间睡眠≥9 h者的OP患病风险未增加。一项Meta分析发现，睡眠时长与OP发生风险呈U型关系，每天睡眠8～9 h，OP发生风险最低，与每天睡眠8～9 h相比，每少睡1 h，OP的患病风险增加3%，每多睡1 h，OP患病风险增加1%，且睡眠不足较睡眠过多更易发生OP[8]。

上述研究结果表明，睡眠不足或睡眠过多与OP患病风险的关系存在不一致性，可能与睡眠时长分组不同、样本量大小、种族、地域、环境等差异有关，且多数为横断面研究，不能说明睡眠时长与OP的因果关系。因此，针对睡眠时长与OP的关系，未来需进行前瞻性研究。

另有学者发现，睡眠时长与OP的患病风险无相关性[9-10]。一项针对387名老年女性的研究显示，夜间睡眠时长与骨密度无相关性，该研究人群中44%夜间睡眠不足7 h，这可能会对研究结果造成影响[9]。王颖[10]以唐山市工人医院体检中心及老年病科240例老年男性OP患者和非OP患者作为研究对象，进行单因素分析。结果显示，OP组与非OP组的睡眠时长差异无统计学意义。

3 入睡时间与OP

除了睡眠不足或睡眠过多与OP相关外，有学者发现，夜间入睡过晚也可增加OP的患病风险[11]。陈杰等[11]以南京市6 510名40～79岁女性为研究对象的横断面研究显示， 24:00 点以后入睡者OP发生风险是22：00～23：00点入睡者的1.69倍。而Tian等[12]的研究显示，男性在21：00点前入睡较21：00～23：00点入睡更易患OP；且对睡眠时长和入睡时间的交互关系进行分析显示，23：00点以后入睡且睡眠时长≥9 h者的OP患病风险增加，21：00 点前入睡且睡眠时长≥9 h者OP患病风险更高，故认为过早入睡更易患OP。上述研究结果的不一致性可能与夜间入睡时间分组、骨密度检测仪器等差异有关。

4 睡眠时间与OP相关的可能机制

目前，有关睡眠时长、入睡时间与OP患病风险增加的相关机制尚不明确，睡眠不足、睡眠过多、晚睡或早睡与OP患病风险增加的机制可能不同。有学者认为，血清褪黑素水平降低[25]、生长激素减少[26]、糖皮质激素[27-28]和炎症因子水平升高[29-30]可能在睡眠不足及晚睡与骨质健康中扮演重要角色。睡眠过多通常使日常锻炼和机械负荷减少[31]，而日常锻炼和机械负荷是OP的保护因素，故日常锻炼和机械负荷减少可能为睡眠过多对骨质健康的影响。此外，早睡时OP患病风险亦可增加，这可能与早睡时，睡眠-觉醒模式紊乱[12]，导致糖尿病、肥胖等疾病患病风险增加[5]，进而间接导致OP患病风险增加有关。

4.1褪黑素分泌减少 褪黑素是一种由松果体分泌的神经内分泌激素，其具有促进睡眠、调节情绪、提高机体免疫力、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤等生理功能[32]。褪黑素通过光-暗周期调节，人体中褪黑素在光-暗周期的暗阶段分泌，其呈现昼低夜高的节律变化，白天分泌减少并出现低谷，夜间分泌增加并达到高峰，光照过多会使褪黑素分泌减少，而晚睡致使暴露在光照下时间延长，尤其午夜至凌晨4点是褪黑素分泌的高峰期，此期间暴露于光照下，导致褪黑素的分泌被显著抑制[25]。

褪黑素对骨骼具有保护作用，Lee等[33]研究发现，褪黑素能够激活AMP活化的蛋白激酶通路刺激骨髓间充质干细胞的成骨分化。Ping等[34]通过动物研究发现，与未接受褪黑素治疗的小鼠相比，接受褪黑素治疗小鼠的颅骨骨密度增加，且高浓度组颅骨骨密度较低浓度组明显增加；同时体外研究发现，褪黑素能抑制核因子κB信号通路，从而抑制破骨细胞形成，故认为褪黑素通过抑制破骨细胞诱导的骨吸收减少体内骨质流失。Amstrup等[35]为研究外源性褪黑素对绝经后骨质减少女性骨密度的影响，进行了一项随机对照试验。结果发现，与安慰剂组相比，褪黑素治疗组女性的股骨颈骨密度增加，且高剂量褪黑素治疗组股骨颈骨密度较低剂量褪黑素治疗组明显增加。可见，褪黑素对骨骼具有重要的保护作用，其可能为OP的治疗提供新靶点。

4.2糖皮质激素水平升高 糖皮质激素是由下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌的激素之一，其可以调节三大营养物质的合成与代谢，具有广泛的抗炎与免疫抑制作用[36]。睡眠不足导致糖皮质激素昼夜节律紊乱，从而使糖皮质激素水平升高[27-28]。糖皮质激素水平过高对骨骼健康具有负面影响。升高的糖皮质激素可通过抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化中的Wnt/β联蛋白信号通路，使成骨细胞生成减少，同时还可通过增加活性氧自由基含量诱导成骨细胞和骨细胞凋亡；此外，升高的糖皮质激素还可抑制成骨细胞分泌骨保护素，使核因子κB受体活化因子配体/骨保护素比例增加，破骨细胞凋亡被抑制，从而使寿命延长[37]。可见睡眠不足可使糖皮质激素水平升高，升高的糖皮质激素通过促进骨吸收，减少骨形成，使骨形成和骨吸收的动态平衡被打破，从而促使OP的发生。

4.3生长激素减少 生长激素是由脑垂体分泌的一种肽类激素，其具有促进机体生长发育和调节糖、脂肪、蛋白质的物质代谢等生理功能。大部分生长激素在健康成人的慢波睡眠中分泌，睡眠不足时，生长激素分泌水平显著降低[26]。生长激素在体外能够刺激成骨细胞及前软骨细胞的分化和增殖，促进骨形成，还可促进胰岛素样生长因子-1分泌，而胰岛素样生长因子-1可刺激成骨细胞增殖和软骨细胞分化，并能减少成骨细胞凋亡，促进骨形成[38]。Krantz等[39]在一项生长激素治疗对绝经后OP女性骨密度、骨矿物含量影响的前瞻性研究中发现，与安慰剂组相比，生长激素治疗组的全身骨密度和骨矿物含量在第4、5年呈剂量依赖性增加，在第10年全身骨密度和骨矿物含量降至治疗前水平，但高剂量组全身骨密度及骨矿物含量仍高于低剂量组。可见，生长激素可能通过减少骨形成和降低骨密度促使OP发生。

4.4炎症因子水平升高 研究发现，与正常睡眠小鼠相比，睡眠剥夺小鼠的血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6水平升高[29-30]。肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6可通过核因子κB受体活化因子配体途径促进破骨细胞生成，诱导骨吸收，核因子κB受体活化因子配体为核因子κB受体激活剂，其由成骨前体细胞表达，与位于破骨前体细胞表面的核因子κB受体结合后，激活核因子κB，促进破骨细胞分化，增加破骨细胞活性，诱导骨吸收[40]。故睡眠不足可能通过升高肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6血清炎症标志物水平，诱导骨吸收，促进OP的发生。

睡眠不足或晚睡可导致睡眠调控激素代谢紊乱，炎症因子水平升高，而睡眠调控激素和炎症因子作用于成骨细胞和破骨细胞，通过调节其生成和分化，影响骨形成和骨吸收。一般骨形成与骨吸收保持动态平衡，一旦骨形成与骨吸收的动态平衡被打破，即当骨吸收大于骨形成时，将导致OP的发生。

4.5日常锻炼和机械负荷减少 目前认为，睡眠过多与OP的发病可能与日常锻炼和机械负荷减少有关，日常锻炼与机械负荷被认为是OP的保护因素[41]。Basat等[31]进行的一项前瞻性研究将绝经后女性分为无运动、强化运动、高强度运动组，结果显示6个月后，无运动组女性的腰椎和股骨颈骨密度降低，强化运动组和高强度运动组女性的腰椎和股骨颈骨密度均增加，且高强度运动组高于强化运动组，故认为高强度负重运动可预防绝经后女性的骨质减少。睡眠过多时，日常锻炼和机械负荷时间通常减少，从而增加OP的患病风险。

5 小 结

保持适当的睡眠时长和入睡时间可能减少OP发生，对于睡眠不足、睡眠过多或晚睡者，建议动态监测骨密度，以尽早发现OP，尽早干预。目前，有关睡眠时长及入睡时间与OP相关性的研究仅限于主观报告的睡眠时间，缺乏客观性，因此今后需要进行客观睡眠时长和入睡时间的监测，进一步证实睡眠时长和入睡时间与OP的相关性。此外，睡眠时长和入睡时间与OP相关的直接发病机制尚不明确，未来需大量前瞻性基础和临床研究探索其相关机制，从而为OP的防治提供新理论依据。