无导线起搏器研究进展

李广平，上官文锋

(天津医科大学第二医院心内科 天津市心血管病离子与分子机能重点实验室 天津心脏病学研究所，天津 300211)

新中国成立70年来，在党和国家的支持下，在一代又一代起搏电生理学专家的努力下，我国心脏起搏电生理事业取得了巨大进步。特别是改革开放以来，中国起搏电生理事业得到了突飞猛进的发展。目前，我国起搏器的临床治疗学方面已达到国际先进水平，但是起搏器的研发领域仍与国际先进水平然存在较大差距。随着我国科技水平的提高，近年我国起搏器的研发和临床应用有了新的进展。

心脏起搏器的应用已有50余年的历史，对缓慢性心律失常的治疗具有重要作用，挽救了无数患者的生命[1]。我国心脏起搏器的研制和临床应用始于20世纪60年代末，方祖祥、周金台、黄冶焯等老一辈心电生理和起搏专家与生物医学工程技术人员共同研发了我国第一代植入式人工起搏器。周金台教授与生物医学工程技术人员研制的植入式VVI型(天津712型)人工心脏起搏器挽救了许多缓慢性心律失常患者的生命，为我国心脏起搏事业的发展做出了卓越的历史性贡献。随着科技的发展，起搏器在功能参数及电池技术方面取得了巨大的进展，起搏器的智能化程度已经达到了较高水平，其治疗的可靠性和有效性也明显提高，核磁共振兼容起搏器也已广泛应用于临床，但植入起搏器的相关并发症，特别是囊袋和起搏导线的相关并发症仍不容忽视。

1 导线起搏器的不足

心脏起搏器通过导线电极传导由电池提供能量的电脉冲，刺激电极所接触的心肌，使心脏激动和收缩，达到治疗目的。随着导线起搏器的广泛应用，其相关临床并发症逐渐显现。据统计，导线起搏器植入2～6个月的并发症发生率高达9.5%～12.4%，且并发症的发生主要与起搏器和(或)电极导线的植入有关[2-3]。埋于皮下的脉冲发生器有出现囊袋内出血血肿的风险，特别是对于需要服用抗凝药物的患者；此外，起搏器植入后存在感染风险，特别是术后早期需要再次手术更换起搏器的患者，其感染风险较无需再次手术患者高15倍[4-5]。研究发现，约10%的起搏器植入患者可出现急性或慢性起搏器导线相关并发症[6]。

起搏器电极通常经静脉穿刺或锁骨下静脉穿刺植入，可导致气胸、血胸等并发症。起搏电极可促进血栓形成，导致血栓栓塞的风险升高；起搏电极植入还可造成血管狭窄阻塞和感染(有时需要拔除电极才能控制)；起搏电极绝缘层损伤引起起搏阈值和阻抗异常，甚至导致起搏电极断裂[6]。此外，起搏电极还可能损伤三尖瓣瓣叶，引起三尖瓣关闭不全，故需引起重视[3]。随着对起搏器研究的不断深入，为了解决特殊患者起搏器囊袋和电极导线所致并发症，无导线起搏器应运而生。

2 无导线起搏器

2.1无导线起搏器的发展历程 基于传统经静脉导线起搏器的不足，无导线起搏器成为新的研究热点。20世纪60年代，人们就开始对无导线起搏器的可行性进行探索，Spickler等[7]首先成功将无导线起搏器植入犬右心室中，但由于技术的限制未能临床应用。Goto等[8]设计了可自动将机械能转化为电能的起搏装置，其产生的电能可驱动起搏器以140次/min的频率起搏心室。随着电池技术的进步，高能量密度锂离子电池已应用于无导线起搏器[9]。Koruth等[10]成功将无导线起搏器植入10只羊的右心室，起搏时间达90 d，验证了无导线起搏器在羊模型中的应用有效性。

目前已临床应用的无导线起搏器有两种，分别为雅培-圣犹达公司生产的Nanostim无导线起搏器(leadless cardiac pacemakers，LCP)和美敦力公司生产的Micra经导管起搏系统(transcatheter pacing system，TPS)，以上两种无导线起搏器的所有组件(脉冲发生器、电子元器件、电池、感受器)均被压缩放入一个“胶囊”中，并可直接植入右心室，避免了起搏器导线及起搏器囊袋的相关并发症。

2.2无导线起搏器特性 LCP和TPS的体积和重量均明显小于传统起搏器，体积只有传统起搏器的1/10左右，重量仅2 g。与LCP(42 mm×5.99 mm，体积为1 cm3)相比，TPS(25.9 mm×6.7 mm)更粗、更短、体积更小(0.8 cm3)。LCP和TPS均通过可调弯鞘管经股静脉植入右心室内，LCP可经由 18 F的鞘管植入，而TPS只能通过23 F鞘管植入。LCP顶部有类似螺旋电极的固定装置(最大1.3 mm)，可拧入心肌固定于右心室，而TPS顶端有4个镍钛固定翼，释放展开后尖端朝向心腔内，起固定作用。无导线起搏器最佳固定位置为右心室间隔部，其次为右心室心尖部，但应尽量避免固定于右心室游离壁，以降低心肌穿孔的风险。

尽管无导线起搏器的体积很小，LCP的电池寿命却与传统单腔起搏器相近。LCP的耗用电流只有1 μA，明显低于同厂家单腔起搏器的6.26 μA。LCP无起搏导线损耗，选用了能量密度更高的锂碳单氟化物电池以及更省电的遥测技术，延长了无导线起搏器的起搏寿命，而TPS的电池寿命相对较短，约为LCP电池寿命的1/2。TPS起搏器在1.5 V、0.24 ms、60次/min、阻抗500 Ω、100%起搏比率下的预测电池寿命为9.6年，而LCP起搏器在同等设置下的预测电池寿命可达14.7年。与LCP相比，TPS电池寿命短可能与其电池容量小(248 mAh比120 mAh)，以及节能设计有关。

TPS采用内置三轴加速感应器，而LCP通过内置温度传感器进行运动感知，可随温度变化改变起搏心率，具有良好的频率适应性[11-12]。LCP和TPS均采用无铁材质制作，可行1.5 T核磁共振检查，TPS甚至可行3 T核磁共振检查，但需要进一步的临床验证[13]。

2.3无导线起搏器相关临床研究 随着无导线起搏器的临床应用，无线起搏器的临床研究也取得了相关研究进展。LEADLESSⅠ研究[14]对33例适合植入单腔起搏器(VVI/R)患者进行了植入LCP的研究，患者入选标准为永久心房颤动合并房室传导阻滞患者、窦性心律合并二度或三度房室传导阻滞且活动量少或预期寿命较短的患者、窦性心动过缓合并间歇停搏或电生理检查无异常的晕厥患者，其中32例成功植入LCP，手术时间平均为(28±17) min，手术成功率为97%，1例患者植入过程中发生心脏压塞，行紧急开胸手术，5 d后死于卒中；另1例患者错经未闭卵圆孔将LCP植入了左心室，及时发现并成功取出后重新植入新的起搏器；术后3个月随访发现，无并发症发生率为94%(31/33)[15]。术后1年的随访显示，起搏器的起搏阈值、阻抗、感知等起搏参数均正常；无新的并发症出现，无电池衰减、过感知或感知功能不良出现。

LEADLESSⅡ研究[16]对527例植入LCP患者的研究发现，术后发生心脏压塞8例，LCP急性脱位6例(其中4例移位至肺动脉，2例脱位至股静脉，所有移位和脱位起搏器均成功经皮取出)，因起搏阈值明显升高而取出LCP者4例，LCP植入成功率为95.8%，重要不良事件发生率为6.5%，血管入路并发症发生率为1.2%。手术医师的系统训练可明显降低手术并发症的发生率。

一项对725例植入TPS患者的多中心、前瞻性、非随机Micra研究发现，TPS植入成功率为99.2%(719/725)，主要安全终点事件的发生率为96%；其中1例患者因肾衰竭代谢性酸中毒死亡，11例出现心包渗出，5例合并腹股沟穿刺部位损伤，但无起搏器移位及确诊的全身感染发生，并发症发生率为4%[17]。将以上研究与既往6项美敦力导线起搏器队列研究(n=2 667)进行比较发现，TPS植入6个月的主要并发症发生风险更低(4.0%比7.4%,P=0.001)；术后1年TPS的主要并发症发生率较导线起搏器低(4.0%比7.6%)，其中长期住院治疗风险降低47%，手术操作及术后无并发症发生率稳定于96%，新出现4例并发症(3例新发心力衰竭，1例起搏器综合征)，未出现起搏器位移、遥测异常和起搏器感染[18]。

2.4无导线起搏器的优点 无导线起搏器有效避免了因植入电极导线所致的长期或短期并发症。丹麦全国心脏起搏器植入数据显示，单腔起搏器植入并发症的发生率为7.5%，双腔起搏器植入并发症的发生率为12.5%[3]。另有研究报道，新植入单腔或双腔起搏器患者并发症发生率为12.5%，而无导线起搏器的并发症发生率为4%～6.5%，与导线起搏器相比，无导线起搏器植入的并发症发生率降低约50%[2]。

由于上腔静脉受损，部分患者无法行导线起搏器植入治疗，无导线起搏器的出现为需要起搏器植入的上腔静脉受损患者带来了希望。无导线起搏器适用于既往经静脉植入起搏器、发生体内导线感染、胸部手术、胸部肿瘤放疗或其他原因导致上腔静脉受损的患者。此外，上腔静脉是血液透析的通路，透析时一过性菌血症可能增加血源性起搏器导线感染的风险，因此建议需要起搏器植入的血液透析患者植入无导线起搏器[19]。目前尚无植入无导线起搏器感染病例的报道，可能与右心室内血流速度快、无导线起搏器体积小、完全放置于心腔内等因素有关。无导线起搏器植入时，患者体表无明显切口，对于年轻女性来说更为适合[19]。

目前，对于心脏抑制型神经源性晕厥患者是否适合植入起搏器尚有争议，故此类患者的起搏器植入应慎重对待，无导线起搏器可能适合此类患者。对于年轻起搏器植入患者，若植入导线起搏器，由于起搏器在体内留存时间较长，其发生起搏器及导线感染、穿孔、移位的风险升高，因起搏器电极导线故障的导线拔除危险性也较高，故建议年轻患者选择无导线起搏器。

2.5无导线起搏器的不足 目前临床应用的无导线起搏器只能感知和起搏右心室，不能感知心房，不能用于需要房室同步起搏的患者。病态窦房结综合征患者往往需要双腔起搏器，房室顺序起搏可明显降低起搏器综合征的发生风险，从而增加每搏输出量，提高房室传导阻滞患者的生活质量[20-21]。据统计，单腔起搏器植入仅占起搏器植入的14%，故无导线起搏器的应用受到了较大的限制[22]。现已出现对感知心房P波、起搏心室、使心房心室顺序起搏技术的探索，TPS可利用内置三轴加速感应器，通过特殊算法感知心房，并顺序起搏心室，可明显提高房室的同步性[23]。此外，对多腔无导线起搏器、无导线起搏器之间的通讯装置以及特殊心房的固定装置的研发也在进行中[24-25]。

与导线起搏器不同，电池耗竭无导线起搏器取出时需要取出整个起搏器系统，各起搏器生产厂家也在开发相应的取出工具。对于近期植入的无导线起搏器，其取出相对简单，能在可调弯电生理导管协助下进行，但目前尚无有关取出植入3年以上无导线起搏器的相关经验数据。由于无导线起搏器体积很小，也可远程调至关闭模式并永久留于右心室。有研究报道，有多达3个无导线起搏器安全植入同一患者右心室中[26]，其累计起搏寿命可达30～40年。目前，无导线起搏器植入患者的平均年龄为70～80岁，一般植入1台无导线起搏器即可满足大多数患者的需求。

无导线起搏器采用股静脉穿刺通过鞘管输送的方式植入，TPS需要穿刺植入24 F的鞘管，而LCP需要穿刺植入18 F的鞘管，均存在股静脉穿刺相关并发症的风险；此外，植入过程中，右心室内的操作也存在导致心脏穿孔和心脏压塞的风险。LEADLESSⅠ临床试验中发生的1例严重手术并发症就是由心脏穿孔引起心脏压塞所致[14]。与导线单腔起搏器相比，无导线起搏器发生心脏穿孔或心脏压塞的风险较高，一项纳入28项研究60 744例患者的Meta分析显示，植入导线起搏器患者电极导线心脏穿孔或心脏压塞的平均发生率为0.82%，而植入无导线起搏器患者心脏穿孔或心脏压塞的发生率为1.6%[27]。

LCP可出现突发电池衰减造成的起搏器故障。对1 423例LCP植入患者的统计发现，34例患者在起搏器植入(2.9±0.4) 年出现电池衰减；进一步研究发现，电池衰减的原因是电池质量所致，研究中所有电池衰减患者均未因心率过缓出现严重损害或死亡[28]。LCP出现电池问题的比率可能较预期更高，可能对多数植入LCP患者造成影响。一项单中心研究数据显示，在14例植入LCP患者中，6例出现电池衰减, 电池故障发生率高达43%，自起搏器植入至出现电池衰减的平均时间为37个月，最后一次正常随访到发现电池衰减表现的平均时间为6.1个月，所幸所有发生LCP电池衰减的患者均未出现因严重心动过缓导致的身体损害或死亡[29]。随后，上述研究中6例出现LCP电池衰减的患者均植入了导线起搏器，出于安全考虑，另外5例无电池故障患者也植入了导线起搏器。由于采用的电池系统不同，植入TPS的患者未出现电池衰减，更换新的电池系统的LCP可能会避免此类事件的发生[30]。此外，还需重视因无导线起搏器长期植入右心室引起的血源性感染、脱位、右心衰竭的发生。无导线起搏器的长期有效性和安全性也需要长期随访进一步验证。

3 小 结

无导线起搏器显著降低了经静脉导线起搏器植入囊袋及导线引起的相关并发症的发生风险。虽然目前无导线起搏器仍存在一些不足之处，但随着无线起搏器植入时代的到来，能够房室顺序起搏、左右心室同步化起搏的无导线起搏器和植入式除颤器将很快在临床上推广应用。随着我国起搏器基础研究技术的发展，起搏器的自主研发成为未来我国起搏器产业的主要方向，实现人工心脏起搏器等植入装置的国产化以及核心技术的突破是我们未来十年乃至数十年的奋斗目标，我国起搏电生理和生物医学工程专家将为之付出艰辛的努力。