糖皮质激素治疗重症急性胰腺炎的研究进展

潘 静，徐晨阳，宋嗣恩，梁运轩，苏建伟，何守搞，覃月秋※

(1.右江民族医学院研究生院，广西 百色 533000； 2.右江民族医学院附属医院消化内科，广西 百色 533000)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的危重急症，具有起病急、病情发展快、并发症多、病死率高、预后差等特点，近年来其发病率呈上升趋势。随着对SAP研究的不断深入，目前学者认为炎性介质学说在SAP的发病机制中占主导地位，而全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)在SAP的发病机制中起重要作用[1]。SAP因多种炎性介质释放失控，触发瀑布样级联反应，引发SIRS，并最终引起机体免疫功能低下，进而导致继发感染、脓毒症及全身多脏器功能损害，加重病情，这是导致SAP患者死亡的重要原因[2]。因此，若能在SAP早期有效控制SIRS的发生、发展，则有可能缓解病情，改善预后。糖皮质激素(glucocorticoids，GC)是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，在机体应激反应中起重要调节作用。在危急或危重情况下，GC的使用最为广泛且有效。研究表明，GC具有显著的抗炎作用，其能有效抑制机体的炎症反应[3-4]。早在20世纪50年代就有学者应用GC治疗SAP成功的报道，同时也有因使用不恰当而产生多种不良反应的研究，且用药剂量、时机尚未明确，因此GC对SAP的治疗仍存在争议。现就GC治疗SAP的研究进展予以综述。

1 GC的分类

GC类药物具有相似的基本结构，即由21个碳原子组成的甾核，其分子结构的微小改变使药物的活性、药效学和药动学特征各不相同。按作用效应分类，既有糖皮质激素效应，又有盐皮质激素效应的有氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，而地塞米松及倍他米松只具有糖皮质激素效应。按作用时间，GC可分为短效、中效和长效。其中，短效药物(氢化可的松和可的松)作用时间多为8～12 h；中效药物(泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)作用时间多为12～36 h；长效药物(地塞米松、倍他米松)作用时间多为36～54 h[5]。按来源，GC分为内源性和人工合成两大类。内源性糖皮质激素在体内由胆固醇肾上腺皮质细胞合成并分泌，主要为皮质醇，也称“氢化可的松”，部分转化为皮质素，也称“可的松”，属于肾上腺皮质激素。目前，临床使用的主要为人工合成糖皮质激素，包括甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松等[2]。

2 GC治疗SAP的机制

GC具有抗炎、抗过敏、抗休克和免疫抑制等多种药理作用，其参与调节细胞及炎性因子的产生过程，故在机体炎症的发生、发展中受到广泛重视[6]。研究表明，GC通过抑制炎性介质合成及释放、改善微循环、防治弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、清除氧自由基、减轻内毒素反应控制SIRS的发生、发展，从而改善SAP的预后[7-8]。

2.1抑制炎性介质合成、释放 在SAP的发生、发展过程中，核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)高效活化，NF-κB异常激活时，可触发炎性介质的“瀑布样级联反应”。因此，NF-κB对SAP的发生及相关基因转录起重要作用，可调控多种细胞因子及炎性介质基因的表达，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)6、IL-1、IL-8的基因转录，这些促炎细胞因子水平随着NF-κB的活化均明显升高。其中，TNF-α是炎症反应激活引起级联反应的初始因子，由单核/巨噬细胞产生，可激活IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子表达[9]；IL-1传递信息、激活及调节免疫细胞的增殖与分化[10]；IL-6是单核细胞和血管内皮细胞产生的重要炎性介质之一，介导急性期反应，可催化和放大炎症反应和毒性作用；IL-8由单核细胞和血管内皮细胞分泌生成，参与中性粒细胞趋化、激活和脱颗粒[11]。而GC可以增加选择性蛋白酶抑制剂的活动并间接抑制膜磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)合成，同时显著减少IL-6、IL-8及TNF-α的合成[12-13]。此外，GC通过与其受体结合，经过经典途径直接抑制炎性介质基因或激活抗炎介质基因，并通过间接调控抑制NF-κB的活性，减少炎性介质的转录表达，抑制中性粒细胞黏附、游走、趋化，抑制溶酶体酶和炎性介质的释放[14]，从而抑制炎性细胞的激活及炎性介质的合成和释放，有效抑制机体的炎症反应，保护胰腺腺泡细胞，减轻胰腺损害的程度[12，14]。

2.2改善微循环和防治DIC 在SAP早期，大量炎性介质被激活释放入血液循环，在各种细胞因子及炎性介质的作用下，血小板活化因子释放增多，血小板聚集，血液高凝，这些易促进血栓形成。当病情进一步发展时，大量体液外渗至组织间隙，造成患者血容量下降，血流瘀滞，这进一步加重了血流动力学异常，从而导致严重的微循环障碍[15]。此外，急性胰腺炎时PLA2刺激诱导花生四烯酸代谢紊乱，花生四烯酸在各种合成酶及环加氧酶的参与、作用下生成大量血栓烷A2，促进微小血栓的形成[16]。当进一步发展为SAP时，机体会产生大量的炎性细胞因子和血管活性物质，同时白细胞附着，毛细血管通透性增加，这些反应可直接或间接地引起局部血流量和血流速度下降，从而导致微循环障碍及促使DIC的发生[5]。而GC能改善SAP时胰腺的血流状态，改善微循环，从而稳定细胞膜，降低腺泡损伤的严重程度[11]；同时，GC可以诱导细胞产生脂皮素，脂皮素可抑制PLA2的活性，减少花生四烯酸的合成，最终使血栓烷A2生成减少；此外，GC还可以提高儿茶酚胺类受体对儿茶酚胺的敏感性，增强儿茶酚胺的作用，防止毛细血管内皮细胞损伤导致的白细胞及血小板聚集，从而防止其黏附血管壁形成微血栓，可见GC在改善微循环的同时有效防止了微血栓的形成及DIC的发生[1,17]。

2.3清除氧自由基和减轻内毒素反应 SAP时，大量的TNF-α释放可引起氧自由基、蛋白水解酶等有害物质产生，此时机体的补体系统被激活，并通过细胞毒性作用加重组织损伤[18]。胰腺腺泡细胞损伤后，产生的炎性介质可引起胰腺内胰蛋白酶原的激活，并释放氧自由基损伤细胞膜和骨架，导致脂质过氧化。而GC作为一种自由基清除剂，可激活超氧化物歧化酶和抑制黄嘌呤氧化酶，减轻胰蛋白酶原激活产生的自由基对细胞造成的损害[11]。SAP肠道黏膜受损可引起内毒素移位形成肠源性内毒素血症，并可进一步刺激中性粒细胞和单核巨噬细胞产生大量的炎性细胞因子，参与或促进早期出现的胰腺无菌性炎症所激发的全身性急性炎症反应[19]；当机体内的补体被内毒素激活后，其可促进血管活性肽及刺激TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性因子产生，进一步促进SAP的发生发展。GC可以减弱机体对细菌内毒素刺激的反应性，提高耐受性，从而减轻内毒素所致的损害[1]。有研究显示，对健康志愿者先注入氢化可的松，然后静脉注射内毒素可减轻内毒素反应，并降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，从而降低SAP的严重程度及改善预后[12]。

3 GC治疗SAP的基础及临床研究

3.1基础研究 在动物实验中，有学者在SAP大鼠造模成功后即刻经阴茎背静脉注射地塞米松，并观察使用不同剂量地塞米松对SAP大鼠的作用。结果发现，大剂量(5 mg/kg)地塞米松组的IL-6、一氧化氮、脂质过氧化物等炎症指标较小剂量(0.5 mg/kg)地塞米松组明显下降，生存率及平均生存时间均有所改善，说明大剂量地塞米松可更好地降低SAP大鼠血中炎性介质水平，改善SAP预后[20]。另有研究在成功制备SAP大鼠模型后，15 min内通过尾静脉注射地塞米松(5 mg/kg)，于术后观察脑组织病理改变，并同时检测NF-κB的表达水平。结果显示，大剂量地塞米松可通过抑制SAP大鼠中脑的NF-κB表达，从而保护脑组织[21]。但有动物实验表明，在SAP大鼠模型建立后给予腹腔注射小剂量甲泼尼龙(1.0 mg/kg)能提高模型大鼠的生存率[22]。另有学者在SAP大鼠造模成功后给予地塞米松(2.0 mg/kg)，结果显示此剂量地塞米松除抗炎作用外，还可能通过上调B细胞淋巴瘤/白血病2相关X蛋白的表达而诱导胰腺腺泡细胞凋亡，从而减少胰腺腺泡细胞坏死的发生，改善病情[23]。因此，对于SAP的治疗,把握好GC的剂量至关重要。

3.2临床研究

3.2.1GC治疗SAP的药物选择 目前，临床治疗SAP常用的GC有地塞米松、甲泼尼龙、氢化可的松。其中，地塞米松属于长效GC，其作用时间长，抗炎、抗过敏、抗休克的作用强，虽然其作用持续时间超过甲泼尼龙，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用时间长，且易带来电解质紊乱及削弱免疫功能等严重不良反应，因此不适用于长期使用[24]。甲泼尼龙是人工合成的中效GC，其具有易渗透肺组织、几乎无肾上腺盐皮质激素活性、无氟化作用、肌肉对该药降解作用小、对肾上腺垂体抑制作用小、生物半衰期短的特点，常用于治疗自身免疫性疾病。而氢化可的松是人体肾上腺分泌的天然皮质醇激素，与目前大部分人工合成的皮质醇激素相比，其生理活性、代谢过程、不良反应等均具有一定优势，且氢化可的松和可的松之间相互转换的酶系统在人体内广泛分布，其活性受机体自身的调控；此外，氢化可的松具有盐皮质激素效应，作为短效GC，其作用时间短、代谢快，短期使用不良反应小，常用于危重患者[25-26]。脓毒症与感染性休克治疗国际指南及严重脓毒症和脓毒症休克管理指南建议，脓毒症休克患者首选氢化可的松，而不选用地塞米松，只有在无氢化可的松时才考虑应用地塞米松；如果氢化可的松无效，建议加用氟氢可的松50 μg/d口服[27-28]。因此，对于合并脓毒症的SAP患者，首选氢化可的松治疗；对于不合并脓毒症的SAP患者，可选用氢化可的松、地塞米松或甲泼尼龙治疗。

3.2.2GC治疗SAP的适应证及时机 SAP病情复杂，随着对脓毒症中GC作用研究的不断深入，应用GC治疗SAP的报道逐渐增多，同时其不良反应也备受关注。有研究显示，GC可增加胰液分泌物的黏性，形成干结的黏性蛋白分泌物堵塞胰管导致局部炎症，引起急性胰腺炎[29]。同时，GC可引起应激性溃疡、感染扩散、切口愈合不良等不良反应，因此并非所有急性胰腺炎患者均提倡使用激素治疗。SAP患者使用GC的具体指征为[30]：①肾上腺皮质功能减退的患者；②严重呼吸困难或已经出现急性呼吸窘迫症的患者；③休克逐渐加重的患者；④有明显的中毒症状且给予足够的液体复苏后仍需升压药物来维持血压的感染性休克患者，也推荐静脉使用GC。因GC是通过其受体发挥作用，所以当疾病发展到后期即患者病情危重和(或)发生休克时，体内的GC受体明显减少，GC作用减弱[31]。有研究显示，一旦确诊为SAP应立即使用地塞米松，其对SAP引起的急性肺损伤有防治作用，且与未使用地塞米松的常规治疗组相比效果更明显[32]。因此，对SAP患者使用GC的时机目前提倡早期应用[33]。

3.2.3GC治疗SAP的剂量及疗程 目前，对于GC治疗SAP的使用剂量尚未达成共识。有文献报道，大剂量(2～8 g/d)氢化可的松冲击治疗不但不能改善脓毒症休克患者的预后使患者获益，还增加了患者致命性感染发生的风险[34]，而小剂量(0.3 g/d)氢化可的松有利于逆转脓毒性休克，改善器官功能，降低病死率[35-36]。此外，小剂量氢化可的松治疗能改善患者脉管系统对血管活性药物的敏感性，减轻炎症反应，有益于改善患者病情[37]。但也有学者认为，在SAP早期使用短程大剂量甲泼尼龙[1.5 mg/(kg·d)，静脉滴注，疗程3 d]，对SAP也有一定的治疗效果，并有可能减缓机体SIRS反应进程，改善机体循环灌注，保护重要脏器、组织免受早期炎症过度损害，降低SAP病死率[38]。

在Annane等[39]的研究中，SAP患者应用氢化可的松(每次静脉输注200 mg/d，分4次给药)治疗，同时服用氟氢可的松(50 μg/d，1次给药)，疗程7 d，结果显示其逆转休克效果好。有学者观察了小剂量激素治疗时间对疗效的影响，其中一组接受小剂量激素治疗3 d，另一组治疗7 d。结果发现，疗程3 d组的病死率较疗程7 d组低，提示激素治疗采用短疗程效果好[40]。此外有文献报道，大剂量、长时间的GC治疗SAP会增加患者感染及脓毒血症的发生率[41]。因此，为避免长期应用GC治疗带来的不良反应，当SAP患者应用GC治疗时，在达到预期效果后应尽早停用GC。

4 小 结

GC具有抑制炎性介质释放、改善微循环、减轻内毒素反应和清除氧自由基等作用，目前应用于有一定临床指征的SAP患者的治疗。适量、短程应用GC能抑制炎症反应，缓解病情，改善SAP患者的预后。而氢化可的松是GC应用于合并脓毒症的SAP患者的理想选择。由于GC在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，故SAP患者应避免长期大量使用。目前，虽然GC仍未常规应用于SAP的临床治疗，但越来越多的研究表明，在结合常规内科综合治疗的基础上，联合使用GC对改善SAP患者病情更加有益[31，38，42]。未来，随着对SAP研究的不断深入及医学技术的进步，GC对SAP的治疗将广泛应用于临床。