棕色脂肪组织分化及调控的研究进展

李竹

1 天津医科大学国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室 （天津 300070）；2 天津医科大学天津市代谢性疾病重点实验室 （天津 300070）；3 天津医科大学代谢病医院 （天津300070）

肥胖是一种能量代谢失衡的慢性营养性疾病，主要是由于脂肪组织过多聚集而导致的。肥胖是代谢综合征的危险因素，也是21世纪人们最关注的公共卫生问题[1]。据有关调查数据显示，每年死于肥胖的成年人人数多达280万[2-3]。肥胖儿童成年后更易患代谢综合征，说明肥胖与代谢综合征密切相关。随着社会的进步，人们生活水平日益提高，儿童时期发生肥胖的概率更是逐年增长。

脂肪组织可以分为两大类：白色脂肪组织（white adipose tissue）和棕色脂肪组织（brown cell tissue）。白色脂肪组织是一个器官，可储存一定的能量，也是人体中最大的内分泌器官，其脂肪细胞可分泌脂肪酸及细胞因子（cell factor）和转录因子（transcription factor ）等其他物质，还可与人体的肝脏、大脑等进行对话，参与机体糖脂代谢。因此，白色脂肪组织不仅可影响肥胖，也可对代谢综合征的发生及发展产生影响[4]。棕色脂肪组织可与线粒体进行氧化呼吸解偶联作用，使得ATP转化为热能，从而实现热能的转化，消耗储存的能量。治疗肥胖症患者的最好方式就是增加棕色脂肪组织的数量，并且这对代谢综合征患者的治疗也有很大的帮助[5]。除了增加棕色脂肪组织的数量，加强其功能，也有利于疾病的治疗。由此可见，研究棕色脂肪组织的分化及其调控机制十分重要，这也是目前许多学者关注的重点问题。想要有效地治疗肥胖症患者，就要思考如何增加棕色脂肪组织的含量，并使其富有活性，现就这一问题进行综述，以期为临床治疗肥胖症患者提供具体思路。

1 棕色脂肪组织的结构及其分化

1.1 结构和分化

棕色脂肪组织具有非常复杂的组成结构，它的组成部分不仅有棕色脂肪细胞，还有毛细血管以及神经。其中棕色脂肪细胞结构极为复杂，是一个多房的结构，而白色脂肪细胞是一个单房结构。棕色脂肪细胞不仅有较多的线粒体，脂滴的含量也较多，且其脂解率比较高。该组织之所以称为棕色脂肪组织，是由于其含有较为丰富的血管，每个脂肪细胞中一般都有5个毛细血管，丰富的血运及细胞色素使该组织呈现棕色。解偶联蛋白-1存在于线粒体的内膜上，内膜间隙中存在着大量的质子，这些质子可形成质子漏，其原理是质子从内膜间隙中通过而转入线粒体基质。

棕色脂肪组织在胎儿时期就已经存在，新生儿出生时，其体内的棕色脂肪组织已经发育地非常成熟。新生儿出生前，其体内含有大量的白色脂肪细胞，出生后白色脂肪细胞的体积逐渐扩大，而棕色脂肪组织随着年龄的增加而逐渐减少，乃至消失不见。人体外周区域是棕色脂肪组织最先消失的区域，说明该组织在人体内的深部区域存在时间比较长。

棕色脂肪组织也存在于啮齿类动物中，与人类不同的是，该组织在啮齿类动物中终生存在。在新生儿时期，棕色脂肪组织主要存在于人体中的纵隔大血管周围等区域。既往研究认为，人体内的棕色脂肪组织会随着人类年龄的增长而逐渐减少，直至成年时期，棕色脂肪组织已经不复存在了[6]。直到2002年，研究发现成年人体内也存在着棕色脂肪组织。相关研究表明，可通过增加18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）的摄取率来对棕色脂肪组织进行相关定位，并分析可能对棕色脂肪组织的活化产生影响的年龄、温度等相关因素，还可进一步对其分子学进行研究，探讨棕色脂肪组织在寒冷环境中可被诱导的原因[7]。

1.2 分化的来源

棕色脂肪和白色脂肪都来源分化前体，但却是不同的分化前体。棕色脂肪组织可以现实分化，其分化与生肌因子5密切相关。生肌因子5也具有分化功能，其祖细胞可分化为中央生皮肌节，也可分化为肩胛间的棕色脂肪组织及骨骼肌细胞。白色脂肪细胞则是经血管基质层分化而来的。因此，骨骼肌和棕色脂肪组织的代谢特点更为接近，这一点从其结构所富有的线粒体可体现出来。

2 棕色脂肪组织生物功能

2.1 非颤栗产热

棕色脂肪组织通过偶联蛋白可实现非颤栗产热作用。线粒体是偶联蛋白的载体，偶联蛋白位于线粒体的内膜中。偶联蛋白可通过解偶联细胞的呼吸作用来减少质子梯度，并可抑制ATP的形成。ATP可结合物质氧化生成脱偶联，然后借助热能的形式释放能量。脂肪可抵御寒冷，其作用机制是分解脂质，游离脂肪酸，从而激活偶联细胞，产生热量。因此，脂质的分解不仅可以释放能量，也能提高棕色脂肪组织分解的线粒体热量。

2.2 内分泌功能

研究表明，棕色脂肪组织的氧化代谢作用可能和内分泌功能密切相关，特别是棕色脂肪在产热的过程中可释放多种内分泌因子[8]。棕色脂肪组织移植可通过肝脏及心脏功能改善机体的糖耐量，并进一步提高胰岛素的敏感性[9]。而这可能和成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1及白细胞介素-6密切相关。棕色脂肪组织释放的细胞因子，不仅可对棕色脂肪细胞产生作用，也可对邻近的其他细胞产生作用。棕色脂肪组织具有较强的内分泌功能，其分泌的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸可激活棕色脂肪细胞的产热途径。

成纤维细胞生长因子-21是一种内分泌因子，它存在于多个组织中，可促进葡萄糖氧化，减少肥胖的发生。研究发现，棕色脂肪组织可改善人体的机体代谢，使组织中成纤维生产因子-21表达有所增高[10]。白细胞介素-6可分解WAT中的脂肪，改善胰岛素分泌，同时还能作用于神经系统，通过交感神经对棕色脂肪组织起到一定的活化作用。对棕色脂肪组织的内分泌作用及其释放的内分泌因子加以明确，有利于临床上治疗肥胖、糖尿病等疾病患者。

3 棕色脂肪的分化和功能的调控

3.1 分化的影响因素

3.1.1 增强子结合家族

在白色脂肪细胞的形成中，转录因子的CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族具有非常重要的作用，棕色脂肪细胞的形成也离不开这两者的结合。在脂肪形成初期，C/EBPβ及C/EBPδ被迅速诱导，通过与过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）γ启动子上的位点直接结合，可对PPARγ和C/EBPα的转录进行诱导，促使脂肪细胞形成，C/EBPβ及C/EBPα又可与UCP基因启动子结合，促进UCP的基因表达。C/EBPβ敲除的小鼠表现为体重下降、体内的脂肪酸和葡萄糖水平下降、能量代谢升高。如果一只小鼠胚胎中不存在PPARγ，则不能进行C/EPBα表达，也不能分化形成脂肪细胞。而如果成纤维细胞缺乏C/EBPα一样不能分化成脂肪细胞，而依靠逆转录的病毒载体重新赋予这些细胞C/EBPα，在细胞中就有可能会出现PPARγ的表达[11]。

3.1.2 含PR结构域的蛋白16（PRDM16）

PRDM16在棕色脂肪细胞分化过程中扮演着必不可少的角色，其可对棕色脂肪细胞的分化产生一定的抑制作用，但过表达可增加该细胞的数目。若想在细胞的转录过程中给予一定的调控，那么PRDM16和调停蛋白复合体亚基1（MED1）相结合是最为理想的方法。PRDM16也涉及beige细胞中的分化及功能形成。当人体中不具备PRDM16时，生肌因子5就可发挥作用，其祖细胞可进一步分化为骨骼肌细胞。因此，PRDM16可促进棕色脂肪细胞的分化，还可抑制白色脂肪细胞的分化[12]。

3.2 影响棕色脂肪组织产热功能的因素

3.2.1 环境因素

棕色脂肪组织在寒冷环境中的表达显著增加，这是由于中枢交感神经系统被瞬时感受器电位激活，释放甲肾上腺素，通过PKA及p38-MAPK信号通路激活棕色脂肪组织，这些信号途径也可激活解偶联蛋白-1的表达。目前的研究主要着重于去甲肾上腺素和β-肾上腺素激动剂对棕色脂肪组织的作用，但交感神经系统神经末端除了释放去甲肾上腺素，还有一些递质也可调节棕色脂肪组织的功能。此外，较为寒冷的环境可诱导棕色脂肪中分泌儿茶酚胺，致使其能量代谢显著增加。

3.2.2 膳食

饮食可诱导产热，并使棕色脂肪进一步活化，但该结论目前还存在一定的争议。寒冷的环境可进一步加强棕色脂肪的产热功能，一些富含低蛋白高碳水化合物的饮食可加速棕色脂肪组织的活化。鱼油类饮食可显著减少小鼠的体重和脂肪，并可改善其机体能量代谢。尽管已有研究表明鱼油饮食可显著提高棕色脂肪组织的产热能力，但还需进一步对相关机制进行阐明。

此外，影响产热的功能因素还有内源性调节因子，其中包括内分泌激素、肌源性细胞因子及骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）家族。

4 棕色脂肪组织与肥胖

人体内棕色脂肪组织的含量和人的体型密切相关，不同体型的人其含量是有差异的。研究认为，当处在一个较为寒冷的环境中，人体脂肪的含量与棕色脂肪组织的活性负相关[13]，20%的能量可被棕色脂肪细胞（＞50 g）消耗。要想激活人体代谢，就要诱导棕色脂肪组织进行能量消耗，进一步增加肥胖患者体内的棕色脂肪组织，有助于实现对能量平衡的调节[14]。患有非酒精性脂肪肝的患者体内的棕色脂肪组织会进一步减少。有研究显示，进行了棕色脂肪组织移植的小鼠，其能量代谢和糖代谢均得到改善。长期处在寒冷环境地区的人糖尿病患病率较低，这可能是和棕色脂肪组织密切相关。因此，棕色脂肪组织对肥胖症的发生发展尤为重要，可明显提高增能量代谢，抑制代谢性疾病的发展。

5 小结

棕色脂肪是一种脂肪组织，可通过解偶联的形式释放能量[15]。棕色脂肪组织在成年人体中广泛存在，这为临床预防、治疗糖尿病及肥胖症提供了新思路。环境和内分泌等因素均可对棕色脂肪组织的发育及调控产生重要的影响[16]。目前，关于棕色脂肪组织的活化和抑制在动物研究方面已经取得很大的进展，但在临床上还有待于进一步的研究和验证。