四逆汤联合稳心颗粒对乳腺癌蒽环类化疗引起心脏毒性病人LVEF及BNP、cTnI、TNF-α水平的影响

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乳腺癌属于临床常见的乳腺疾病之一，其作为常见的恶性肿瘤严重威胁着女性健康[1]。化疗是其辅助治疗手段之一，现阶段蒽环类化疗药物依旧是乳腺癌病人常用的化疗药物，关于药物的安全性也备受关注[2]。蒽环类化疗药物最明显的反应就是心脏毒性，以至于对病人的治疗依从性及预后造成影响。相关研究认为右丙亚胺可以预防蒽环类化疗药物导致的心脏毒性等毒副反应，然而其价格过于昂贵，并且会提高化疗药物引起骨髓抑制的发生率，使其临床应用受到了一定限制[3-4]。中药资源丰富，具有高效低毒和价格低廉的优势，而且乳腺癌化疗病人大多是阳虚体质，因此本研究立足于益气温阳治法，以60例乳腺癌蒽环类化疗引起心脏毒性的病人作为研究对象，选择四逆汤(炙甘草汤/参芪扶正液)联合稳心颗粒进行治疗，探讨其防治作用及对血清B型利钠肽(BNP)、心肌钙蛋白I(cTnI)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2017年1月我院收治的60例乳腺癌蒽环类化疗引起心脏毒性的病人，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各30例。对照组男18例，女12例；年龄42～75(55.67±7.10)岁；TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期12例，Ⅲ期7例；观察组男17例，女13例；年龄39～74(56.80±8.01)岁；TNM 分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合乳腺癌临床诊断标准；②拟行含蒽环类药物方案化疗者；③辨证符合阳虚证的病人；④知晓并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 ①急性心肌梗死者；②原有冠心病、心律失常、瓣膜病等心血管病者；③合并急性心肌炎或心包炎者；④化疗时使用右丙亚胺等预防心脏毒性的药物者；⑤伴有严重精神系统疾患、书写障碍或沟通障碍无法顺利完成本研究者。

1.4 诊断标准

1.4.1 cTnI cTnI正常值<0.15 ng/mL， 0.15～0.5 ng/mL表明轻度心肌损伤，>0.50ng/mL为严重心肌损伤。

1.4.2 临床心血管症状 化疗结束后发生药物导致的心悸、胸闷、胸痛等临床心血管症状，说明存在心脏毒性损害。

1.4.3 阳虚证诊断标准 参考全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会1986年修订的《中医虚证辨证参考标准》，结合病人临床表现拟定中医诊断标准。主症：畏寒肢冷，面目虚浮，舌淡胖苔润；次症：夜尿频多，便溏而尿清，脉沉微迟。具备主症、次症，其中第1项为必备，次证1项即可确诊。

1.5 方法

1.5.1 对照组 在化疗的同时给予稳心颗粒(山东步长制药股份有限公司，国药准字Z10950026)治疗，开水冲服，每次1袋，每日3次，连续服用 2 个月(1 个疗程 )。

1.5.2 观察组 在对照组基础上联合四逆汤(炙甘草汤/参芪扶正液)治疗。炙甘草汤组方：熟附子15 g(先煎0.5小时)，干姜6 g，炙甘草6 g。连续服用1周。参芪扶正液(丽珠集团利民制药厂，国药准字0Z9099615)静脉输注，每次250 mL(1瓶)，每日1次，疗程21 d；与化疗合用，在化疗前3 d开始使用，疗程可与化疗同步结束。

1.6 评价指标 选择彩色多普勒超声心动仪测定两组治疗前后左室射血分数(LVEF)水平。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定BNP和TNF-α水平，试剂盒由北京华英生物技术研究所提供。收集血清样本，采用雅培公司生产的全自动微粒子化学发光免疫测定仪测定cTnI，敏感度≤0.01 ng/mL。

2 结 果

2.1 两组LVEF比较 治疗前，两组LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组LVEF水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组LVEF比较(±s) %

与本组治疗前比较，1)P<0.05 ；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.2 两组cTnI比较 治疗前，两组cTnI水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组cTnI明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组cTnI水平比较(±s) μg/L

与本组治疗前比较，1)P<0.05 ；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组BNP、TNF-α水平比较 治疗前两组BNP、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组BNP、TNF-α明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组BNP、TNF-α水平比较(±s) ng/mL

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨 论

近年来乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，且发病的年龄趋于年轻化[5]。发病早期临床症状缺乏特异性，一经确诊，病情常比较严重。为了提高乳腺癌病人生存率与生活质量，临床上主要采用手术治疗[6]。蒽环类化疗作为乳腺癌病人普遍使用的化疗药物，其心脏毒性损伤表现多样，如心律失常、瓣膜功能不全等，导致病人预后较差，限制了化疗药物在临床的应用。研究发现这种心脏毒性存在一定剂量的累积性，如果超过一定的累积剂量，将会大大提高病人心脏事件的概率[7]。考虑蒽环类药物引起心脏毒性的原因可能与钙超载、自由基等氧化应激产物的形成、铁离子代谢紊乱等存在一定的联系。

多项研究表明，复方丹参滴丸、参麦注射液、益气养心汤、四逆汤、黄芪注射液、炙甘草汤等中药可减轻药物介导的心脏毒性作用。王巍等[8]研究表明益气养心汤能够改善病人症状，延缓不良反应出现时间，提高病人的生存质量。张明星[9]研究表明四逆汤可以有效改善蒽环类药物所引起的临床心血管症状以及阳虚证候。本研究结果显示，治疗前两组LVEF、BNP、cTnI、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组LVEF、cTnI高于对照组，BNP、TNF-α低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。稳心颗粒属于中成药物，其药物成分包括党参、黄精、甘松、三七、琥珀，其中党参是我国传统补益药，具有补中益气、养血、生津等功效，能够调节自由基平衡，减轻化疗的心脏毒性[10-11]；黄精具有益气养阴、泻火泄热、润肺生津及补脾等功效；三七味苦回甜，性微寒，具有消肿定痛、补气养阴、清热生津等功效[12]；琥珀具有镇静安神、养心、醒脑等功效；甘松味甘，性温，有良好的抗心律失常的作用，具有理气止痛、开郁醒脾等功效[13-14]。诸药合用，共奏益气养阴、活血化瘀等功效，提高心功能。四逆汤是出自《伤寒论》，主治心肾阳衰寒厥证，方中附子能有效预防心律失常，具有补火助阳，散寒止痛的功效，干姜亦性热，与附子相须为用温阳守中。炙甘草为佐使，与附子、干姜同行可以益气补中，对抗心脏毒副作用[15]。四逆汤和稳心颗粒联合应用可达到优势互补，改善阳虚证候。

综上所述，四逆汤联合稳心颗粒治疗乳腺癌蒽环类化疗引起的心脏毒性效果显著，可能与其提高血清cTnI、下调BNP和TNF-α水平有关。