血清嗜酸性粒细胞及超敏C-反应蛋白与冠状>动脉病变及预后的关系

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国内外研究表明，动脉粥样硬化本质上是一种炎症性病变，斑块的稳定性与其内部发生的炎症反应强度存在密切关系。有研究发现血清嗜酸性粒细胞(EOS)中含有促粥样硬化的炎性颗粒，并参与急性心肌梗死(AMI)急性血栓的形成，而超敏C反应蛋白(hs-CRP)可作为一种全身炎症反应的标志物。本研究旨在探讨EOS与hs-CRP在冠状动脉病变及其预后中的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年5月—2016年10月我院住院并行冠状动脉造影证实为冠心病(coronary artery disease，CAD)的病人111例作为冠心病组，同期非冠心病病人66例作为正常对照组；排除有明确细菌、病毒感染者，急、慢性炎症和免疫性疾病者，变态性疾病者，慢性结缔组织疾病者及恶性肿瘤、血液病、肝硬化腹水者。

1.2 方法

1.2.1 收集临床资料 所有病人均记录临床病史和一般资料，包括性别、年龄、糖尿病、高血压、吸烟史、血常规、血生化等。

1.2.2 研究方法 于入院24 h内静脉采血测定血清EOS及hs-CRP水平。将冠心病组分为AMI组45例，不稳定型心绞痛(UA)组51例，稳定型心绞痛(SAP)组15例，比较血清EOS水平及hs-CRP水平。按照冠状动脉狭窄程度进行分组：50%≤狭窄≤70%为轻度狭窄组，70%<狭窄≤95%为中度狭窄组，95%<狭窄≤100%为重度狭窄组；按病变累及支数分为单支病变组、双支病变组及三支病变组；分析血清EOS及hs-CRP水平与冠状动脉病变程度及支数的关系。随访并记录主要心血管事件(MACE)的发生情况。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 两组性别、年龄、高血压病史、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血糖(GLU)、糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；而糖尿病病史、吸烟史、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、白细胞计数、EOS百分比、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)及胱抑素-C(Cyt-C)比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 冠心病组与正常对照组EOS及hs-CRP水平比较 冠心病组血清EOS水平低于正常对照组，hs-CRP水平明显高于正常对照组，差异均有统计学意义(P<

0.05)。详见表2。EOS水平与hs-CRP之间存在明显负相关(r=-0.3，P<0.01)。

表2 冠心病组与正常对照组EOS及hs-CRP水平比较(±s)

2.3 不同冠状动脉狭窄程度冠心病病人EOS及hs-CRP水平比较 冠心病组中冠状动脉重度狭窄组血清EOS水平低于轻度狭窄组，差异有统计学意义(P<0.05)，但尚不能确定EOS水平与冠状动脉病变程度呈负相关；冠状动脉病变重度及中度狭窄组hs-CRP水平明显高于轻度狭窄组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且hs-CRP水平与冠状动脉狭窄程度呈正相关(r=0.345，P<0.01)。详见表3。

表3 不同冠状动脉狭窄程度冠心病病人EOS及hs-CRP水平比较(±s)

与轻度狭窄组比较，1)P<0.05

2.4 不同冠状动脉病变支数冠心病病人EOS及hs-CRP水平比较 冠状动脉单支病变组、双支病变组及三支病变组血清EOS及hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 AMI组、UA组、SAP组及正常对照组血清EOS及hs-CRP水平比较 4组EOS及hs-CRP水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 AMI组、UA组、SAP组及正常对照组血清EOS及hs-CRP水平比较(±s)

2.6 冠心病近期预后情况 冠心病组101例病人院内及院外连续随访3个月发现，共有19例病人发生MACE事件如心力衰竭、再发心绞痛、重复冠状动脉介入治疗(PCI)等，多因素Logistic回归分析结果显示，hs-CRP、cTnI、NT-proBNP是影响近期MACE的危险因素，EOS并非影响近期MACE事件的因素。详见表5。

表5 影响MACE事件的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

有报道认为，EOS特异性颗粒嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)在冠心病病人中明显升高且与预后相关，且EOS存在于急性冠脉综合征(ACS)病人的血栓中[1]，提示EOS可能参与冠状动脉粥样斑块及急性血栓的形成，而hs-CRP作为一种全身炎症反应活跃程度的标志物，亦可能参与粥样斑块的发展。ECP不但具有细胞毒性，而且可上调细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平，促使单核细胞黏附于血管内皮，这一过程被认为是动脉粥样硬化的基础[2-3]，有研究发现EOS特异性趋化因子水平的升高与冠状动脉病变具有相关性，而且可以反映冠状动脉病变的程度[4]。上述各类因子联合作用于血管内皮，可能导致内膜纤维化，最终在动脉壁形成脂质条纹。

流行病学和临床研究表明，EOS升高可能是引起冠状动脉疾病的危险因素，与多支血管病变、左主干病变、冠状动脉内血栓具有相关性[5]。本研究发现冠状动脉重度狭窄组EOS水平降低，但尚不能认为EOS水平随冠状动脉狭窄程度加重而降低。急性冠脉综合征(ACS)病人发生急性事件的重要因素之一是急性血栓形成，已有研究表明冠状动脉狭窄程度与D-二聚体、纤溶酶原激活剂抑制物等各类血栓前状态分子呈正相关[6]，可推断冠状动脉狭窄程度与血栓形成可能也存在某种联系。有研究报道，ACS病人红色血栓负荷越重的地方EOS浸润越严重[7]，而Jiang等[1]也报道了同样的结果，他们还发现心肌损伤越大，外周EOS水平越低。有研究发现，EOS百分比在AMI病人中明显降低，可能因为在血栓性事件后EOS通过由肥大细胞介导的与可溶性因子和细胞因子复杂的相互作用被吸引到损伤区域而降低外周EOS。ACS急性事件早期皮质醇水平会升高，而皮质醇可降低血清EOS计数，外周血EOS计数的下降也可能与血浆皮质醇的增加有关[8]。如上所述，ACS病人外周血EOS计数所表现出的下降趋势可能是由于形成血栓时EOS的消耗及皮质醇的影响所致。除此之外，EOS可能表现出促炎作用和促凝活性[3]，但其确切机制需进一步研究。

C-反应蛋白(CRP)是一种急性时相反应蛋白，在炎症急性反应期，肝细胞在白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等炎症因子的诱导下合成并释放入血，在正常人的血清中可以以微量形式存在，CRP存在与IgG及补体相似的调理和凝集作用，促进单核巨噬细胞的吞噬作用，增加巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白能力，加速泡沫细胞形成[9]。动脉硬化斑块的主要成分是脂质核心和纤维帽，并有大量的炎性细胞(如单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞)浸润。有研究发现，CRP与易损斑块的破裂相关[10]，当心肌缺血时可激活炎性细胞并破坏斑块稳定性，导致斑块破裂并释放炎症介质及炎性细胞，刺激肝脏产生CRP，CRP可能通过诱导黏附分子表达，如血管细胞黏附因子-1和细胞内黏附因子-1等，上调基质金属蛋白酶-1，介导炎症和斑块破裂。国内有研究表明，冠状动脉狭窄程度越重，hs-CRP水平越高[11]，本研究结果与其具有一致性。

本研究进行Logistic回归分析发现，hs-CRP、cTnI以及NT-proBNP可作为冠心病病人MACE事件的影响因素，提示hs-CRP、cTnI以及NT-proBNP可作为冠心病病人近期预后的危险因素，但未发现EOS与冠心病病人预后之间存在联系。

综上所述，EOS可能参与了血栓形成及斑块进展，但确切机制有待进一步研究；血清EOS及hs-CRP水平可为判断冠状动脉病变提供一定依据，hs-CRP对冠心病病人近期疾病进展有预测意义。