钠离子磁共振成像在中枢神经系统疾病中的应用研究进展

黄立超，潘隆盛

（1.解放军总医院第一医学中心神经外科，北京100853；2.陆军第81 集团军医院神经外科，河北张家口075000）

0 引言

钠离子磁共振成像自1983 年作为一种可能测量生物组织生存状态和生存能力的手段而被采用，已经吸引了相当多的关注[1]。但因其只能获得较低的信噪比和空间分辨力，且成像时间一般较长，相关研究受到一定限制。随着磁共振设备及技术不断发展，一些以钠离子代表的杂核磁共振研究逐渐体现出其重要作用。既往的研究已发现脑肿瘤[2]、脑卒中[3]、多发性硬化[4]、亨廷顿病[5]等患者组织内钠离子浓度水平较正常组织增高。组织内钠离子浓度对神经系统疾病的诊断、治疗效果评价及预后具有潜在应用价值。

钠离子磁共振成像可以通过无创、量化的方式反映组织内钠离子浓度的水平，对相关疾病的认识提供了重要的生物学参考信息。以下对钠离子磁共振成像在中枢系统疾病研究中的应用加以综述。

1 钠离子磁共振成像的生理学基础

钠元素是在人体中丰度仅次于氢的一种元素。与水信号相比，生物组织中的钠离子浓度相对较低，导致磁共振成像往往只能获得较低的信噪比和空间分辨力，且成像时间较长。但这些问题都可以通过提高场强和使用高性能的探头来加以改善。钠离子在人体和细胞生理学的渗透调节中起重要作用，其细胞外浓度比细胞内浓度高大约10 倍[6]。组织内钠离子浓度对病理变化十分敏感，可以提示细胞完整性以及组织代谢和离子动态平衡的改变[7]。细胞体积分数一般为组织的80%，钠离子浓度为10～15 mmol/L；细胞外液体积分数（包括血管间隙）约为20%，钠离子浓度为140～150 mmol/L。健康组织细胞通过细胞膜Na+/K+_ATP 酶来维持细胞内外钠离子的浓度梯度。当ATP 的产量减少时，用于提供给Na+/K+_ATP的ATP 不足，不能维持细胞膜内外正常的电化学梯度[8]。细胞内的钠离子增多，从而使通过渗透作用进入细胞内的液体增多，最终导致细胞膨胀性死亡[6]。任何能量代谢异常及细胞膜完整性的破坏都会导致细胞内钠离子浓度的增加。因此，钠离子浓度对组织的代谢状态和细胞膜完整性的变化非常敏感[6]。

2 正常人脑钠离子磁共振图像获取及定量

人体内钠离子平均浓度较低（45 mmol/L），磁共振敏感性差（9.2%），产生的磁共振信号强度比氢大约低4 个数量级。因此钠离子磁共振信号的弛豫时间比氢的弛豫时间短得多，其中60%的信号衰减弛豫时间为2～5 ms[9]。尽管存在这些困难，Hilal 等[10]在1.5 T 场强下成功获取了人脑的钠离子磁共振图像。既往常用的磁共振平台为1.5T 或3T，目前可通过高分辨力7T 磁共振平台来提高正常人脑图像的信噪比，扫描技术可参考文献[11]。动物实验阶段已经在21.1T 磁共振平台进行尝试[12]，且证实了可行性，并获取了更佳的图像质量。

钠离子磁共振成像可以通过无创的方式来定量组织中的钠离子浓度（tissue sodium concentration，TSC）。TSC 的变化可以提供关于细胞堆积[13]、脱水[14]、肿瘤水肿、新生血管生成[15]、脑代谢物清除[16]等变化和破坏的更多信息。Ouwerkerk 等[17]应用氢磁共振成像及钠离子磁共振成像来定量正常脑组织内钠离子浓度，结果显示脑组织中平均钠离子浓度为灰质（61±8）mmol/kg，白质（69±10）mmol/kg，脑脊液（135±10）mmol/kg，玻璃体（113±14）mmol/kg。

钠离子磁共振成像定量测量的准确性受到部分容积效应的影响。Niesporek 等[18]在7 T 场强下采用几何转换矩阵法对人脑钠离子磁共振成像的部分容积进行校正，将2 个单独的脑室之间的差异从36%平均降低到7.6%，减少了误差。Madelin 等[19]报道了使用3T 质子磁共振成像联合钠离子磁共振成像估算人体细胞内钠离子浓度和细胞外体积分数的方法，通过对5 名健康志愿者的平均细胞内钠离子浓度值进行测量，得出灰质及白质为11 mmol/L，细胞外体积分数灰质为0.22、白质为0.18，与健康脑组织的标准值非常接近（细胞内钠离子浓度10～15 mm/L，细胞外体积分数0.2）。在此之后，该研究团队又通过11 名健康受试者的扫描验证了该方法具有中等到良好的可重复性[20]。

对于扫描序列，Romanzetti 等[21]利用9.4T 磁共振扫描健康受试者，评估了RAD（radial）、TPI（twisted projection imaging）、CON（cones）、DAR（density adapted 3D radial）、GRE（gradient-echo）5 个不同的核磁序列定量钠离子磁共振成像的性能和适用性，结果证明在这些序列中TPI 成像序列对于钠离子磁共振定量成像是最佳的。Meyer 等[22]对健康受试者体内的钠离子浓度在同一天和预定的时间间隔内重复扫描，前后没有显著差异，这证实了钠离子磁共振成像的可重复性和再现性。动态钠离子磁共振成像还可以检测到正常人脑功能任务后发生在神经胶质血管整体内的离子瞬变，这可能有助于理解脑功能的潜在机制[23]。

3 钠离子磁共振成像在脑部肿瘤中的应用

钠离子磁共振成像在脑肿瘤研究中是非常有潜力的[2]。细胞膜去极化发生在增生性肿瘤组织细胞分裂之前，导致细胞内钠离子浓度增加，肿瘤组织中总钠浓度随之升高[17]。钠离子磁共振成像在颅内肿瘤诊断分级、放化疗效果评价及预后方面的应用研究日益增多。

3.1 诊断

钠离子磁共振成像提供了一种非侵入性肿瘤分类的方法。Biller 等[24]用7T 磁共振系统获得WHO I～IV 级的未治疗的34 名胶质瘤患者的钠离子磁共振图像来研究不同级别肿瘤之间存在的差异，发现对比增强肿瘤部分的钠信号有利于大多数神经胶质瘤类型的区分。Ouwerkerk 等[17]利用钠离子磁共振成像对20 例胶质瘤进行定量分析，发现肿瘤及肿瘤周围组织中钠离子浓度较对侧增加50%～60%，可帮助鉴别恶性肿瘤。Bartha 等[25]对13 例低级别胶质瘤患者在4 T 场强磁共振下获取波谱及钠离子磁共振图像，并分析1H-MR 波谱与钠离子信号强度的关联性。结果发现N-乙酰门冬氨酸（NAA）和谷氨酸（Glu）显著降低，肌醇（mIns）、胆碱（Cho）和钠信号强度均有增加，其中NAA/23Na 比值在胶质瘤中的改变最为显著，是病理组织中最敏感的指标。钠离子磁共振成像的信息可能有助于肿瘤早期阶段分类，减少侵入性检查方法的应用，如立体定向活检。通过钠离子磁共振成像这种新的成像方式，可帮助全面促进神经肿瘤患者的个性化管理。

3.2 治疗效果评价

高级别原发性脑肿瘤的综合治疗包括手术、放疗和化疗，30 a 来预后并未改变（2 a 生存率为20%）[2]。Thulborn 等[2]通过钠离子磁共振成像在治疗过程中检查原发性脑肿瘤的区域性反应，来个性化灵活地指导患者的治疗方案。通过测量细胞体积分数（cell volume fraction，CVF），用公式TSC=ICC·CVF+（1-CVF）·ECC（其中ICC 为细胞内钠离子浓度，ECC 为细胞外钠离子浓度）计算出人脑TSC 约45 mmol/L。他们发现在治疗结束前3 周出现肿瘤部位钠离子浓度增加伴随细胞密度下降。这些区域敏感的生物学基础参数可用来测量肿瘤对放疗的反应，因此医生可以将其用于指导每个患者的治疗。在转移瘤放疗效果评价中，也有个案报道立体定向放射治疗早期肿瘤内钠离子浓度轻度增高，可能与治疗后早期细胞凋亡增加有关[26]。与放疗效果评价相似，动物实验表明化疗后颅内肿瘤的钠离子信号增强[27-28]，使其可能成为治疗效果监测的生物学标记物。还有相关研究应用钠离子磁共振图像获取相关参数来评价胶质母细胞瘤分次放、化疗效果，反映出细胞杀伤率低，可能为个性化的早期治疗提供潜在帮助[29]。

钠离子磁共振成像与PET 相结合评价治疗效果的研究也在探索中。Laymon 等[30]最先研究钠离子磁共振成像和18F-FLT（fluorothymidine）PET 2 种方法在胶质瘤治疗效果评价应用中的差异。PET 示踪剂不能穿过血脑屏障，而钠离子浓度变化不受局限，两者都可作为评价胶质母细胞瘤治疗反应的潜在工具。另一项个案报道中钠离子磁共振成像在提供疑似复发区域信息上与18F-FET PET 相似，超过传统的氢离子磁共振成像[31]。

化疗药物可以使肿瘤细胞的细胞膜无法维持钠稳态，从而导致钠离子超载，这可能与细胞凋亡有着密切的联系。Schepkin 等[32]通过钠和质子弥散磁共振成像检测细胞毒素治疗肿瘤的早期细胞变化，二者都能够在治疗后2 d 检测到肿瘤细胞内部的变化，钠离子信号强度持续增加并在处理后第8 天达到最大，其变化预示肿瘤缩小。此研究观察到表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值和TSC早期增加发生在肿瘤体积变化之前，且呈线性关系，从而证明这些非侵入性的成像模式可以用于预测肿瘤治疗反应。

3.3 预后

钠离子磁共振成像在神经肿瘤患者预后管理中存在重要意义。Biller 等[24]分析了未治疗胶质瘤钠离子磁共振成像数据与无进展生存期的相关性，提出钠离子信号与弛豫加权钠信号比例作为无进展生存期预测指标，甚至优于异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态提供的预后信息。Shymanskaya[33]等研究发现胶质瘤钠离子磁共振图像数据参数与IDH 突变状态的关系似乎比[18F]FET-PET 参数更强。钠离子磁共振成像无创、无需对比剂，可成为神经肿瘤学预后评估有价值的非侵入性工具。

4 钠离子磁共振成像在其他疾病中的应用

4.1 脑缺血

中风是世界上导致死亡和残疾的主要原因之一[34]。在脑缺血症状出现后尽早进行干预是非常重要的，以便重新灌注有活力的组织，最大限度地减少组织丢失。在脑缺血过程中，由于灌注不足使受影响的区域供氧和葡萄糖减少，钠-钾泵的功能受损，导致脑组织内钠离子浓度增加[35]。虽然目前急性卒中的管理用不到钠离子磁共振成像，但是TSC测量可能有助于通过识别具有活性的组织来指导管理决策，使这些患者可能受益于治疗时间窗之外的溶栓和取栓[36]。TSC 一直被认为是中风后脑组织活性的潜在生物标志物，可作为确定卒中发病时间及评估患者溶栓治疗的工具[3]。一项对9 例缺血性卒中的患者研究发现，钠离子磁共振成像与灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）和弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）联合可能用来确定卒中患者的组织活性[37]。Wetterling 等[38]利用7T 磁共振对大鼠模型进行的实验研究中发现，中风急性期缺血半暗带组织的钠信号显著下降，核心区钠信号随时间呈线性增加。尽管不能准确地确定患者的卒中发作时间，但是钠离子磁共振成像可能更准确地识别潜在活性的半暗带和无活性的核心区。对于大面积卒中，需要切除部分无活性脑组织时，就需要鉴别坏死及可存活的脑组织[39]。CT 灌注成像和钠离子磁共振成像在卒中切除术中用于区分非活性组织已在小部分患者中获益[40]。因此钠离子磁共振成像在卒中急性期时间窗之外提供了组织活力的代谢参数，对卒中患者的管理有一定参考意义。

4.2 多发性硬化

钠离子通道功能的失衡被认为是炎性神经系统疾病（如多发性硬化发病机制）的重要组成部分[41-42]。多发性硬化是一种以白质和灰质局灶性和弥漫性炎症为特征的炎症性神经疾病，病理为轴突脱髓鞘以及神经轴索损伤和丢失。钠离子磁共振成像显示多发性硬化患者白质病灶内的钠离子浓度增高，正常脑白质和灰质钠离子浓度正常，灰质中钠沉积与身体残疾程度相关[42-44]。此外，钠沉积的分布图似乎有助于区分原发性进展和继发性进展。原发进展型患者的TSC 增加局限在运动和躯体感觉皮层、前额叶皮质、桥脑和小脑，继发进展型患者TSC 增加出现在初级运动、前运动和躯体感觉皮层，前额叶、扣带回和视觉皮质，胼胝体、丘脑、脑干和小脑[4]。局部脑钠积聚似乎是监测多发性硬化进展性的一个有希望的标志物。钠离子磁共振成像已用于多发性硬化症的各种临床表现研究中，但TSC 增加的代谢基础仍不清楚[35]。有研究通过钠离子磁共振成像和波谱分析发现，多发性硬化患者中观察到的总钠积累与神经元线粒体功能障碍有关[45]。对于病程与钠离子浓度的关系，一项7T 磁共振成像研究发现在多发性硬化患者中年龄与细胞内钠离子浓度呈负相关，而与细胞外钠离子浓度或TSC 无关[46]。Maarouf 等[4]研究了多发性硬化患者大脑中TSC 和灰质萎缩与认知功能障碍的关系，发现灰质和正常白质中TSC 的增加与认知功能障碍有关，主要位于新皮质区域，而且灰质中TSC 甚至比灰质萎缩更能预测多发性硬化患者的认知功能障碍。这些数据进一步强调了钠离子磁共振成像在脑萎缩的更早阶段描述神经退行性变方面的潜力。

4.3 亨廷顿病

亨廷顿病是常染色体显性遗传病，神经系统退行性变是由亨廷顿蛋白沉积形成，触发的一系列病理过程导致神经元死亡，常累及纹状体和皮质，但后期苍白球、丘脑下核、黑质和下丘脑以及小脑也会发生改变。这些神经病理改变会触发临床症状，如运动亢进和认知功能下降，这是亨廷顿病的主要症状。人格改变、抑郁等精神症状可出现在运动及认知功能下降之前。常规磁共振成像仅能发现解剖结构的改变，而神经功能障碍可能先于神经元退行性变出现。钠离子磁共振成像对体内细胞死亡和生存能力很敏感，因此被用来研究亨廷顿病脑组织的代谢及细胞完整性。Reetz 等[5]研究了13 例亨廷顿基因携带者及健康对照组，用4T 磁共振获取T1加权和钠离子磁共振图像，分析发现数例亨廷顿病患者总的钠离子浓度及灰质钠离子浓度较健康对照组升高，其中双侧纹状体钠离子浓度明显增加。应用钠离子磁共振成像可发现神经退行性疾病存在钠离子浓度的增加，但目前没有定论解释这种现象。

4.4 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是已被证实神经细胞死亡的疾病。既往研究认为一旦脑组织被疾病破坏，药物不太可能有效地逆转认知能力下降[47]。因此，有必要将注意力重新集中在疾病的早期阶段，从而为这种毁灭性的疾病开发出治疗方法。在临床症状出现之前的阶段，则需要定量参数来衡量阿尔茨海默病的进展。Mellon 等[48]首先尝试采用钠离子磁共振成像研究阿尔茨海默病（5 例患者、5 例对照），采用3T 磁共振扫描获取钠离子磁共振图像，信号归一处理后发现颞叶内侧海马信号强度增加，与海马体积变化呈负相关。与对照组相比，检测到阿尔茨海默病患者大脑中钠离子相对信号强度小幅增加（7.5%），但暂时无法提出生理学基础上的结论性解释。这一发现表明钠离子磁共振成像可能作为一种临床工具来检测阿尔茨海默病的病理改变。

4.5 偏头痛

偏头痛是最常见的头痛疾病之一，女性患病率约为17%，男性患病率为6%，女性与男性患病率之比约为3∶1，多发于30～39 岁[49]。Meyer 等[50]在3 T 场强下用钠离子磁共振成像对24 例偏头痛患者及12例正常对照脑脊液中的钠离子浓度进行定量，发现偏头痛患者脑脊液中的钠离子浓度显著高于正常对照。此外，他们发现疼痛水平与侧脑室脑脊液中的TSC 呈中度正相关。该研究为脑组织中钠离子在偏头痛的病理、生理学中的作用提供了进一步的支持，可能有助于了解偏头痛的病理生理学，并可能为通过药物在分子水平上调节钠离子浓度来调节偏头痛提供参考信息。

5 结语

钠离子磁共振成像可以通过细胞完整性和能量状态以非侵入性和定量的方式直接帮助评估一些重要的代谢信息，如组织活力，并且这些信息不能通过常规的解剖学或功能磁共振等成像方式来确定。虽然钠离子的低磁共振敏感性限制了图像采集时间，但随着核磁场强的提高，图像质量及分辨力也越来越高。钠离子磁共振成像与其他成像（如PET）的结合也将在人体新陈代谢和对疾病的影响研究方面取得重大进展，如脑肿瘤、多发性硬化、阿尔茨海默病、非急性卒中等。这些应用不是用钠离子代替质子，而是在疾病过程的早期提供新的代谢信息，以便更好地服务于医学发现和最终的临床管理。从定性到定量代谢参数生物标记物的重要飞跃，也为更多疾病的临床研究设计提供了新颖的手段。然而，钠离子在人脑中的映射还是一种尚未在神经科学中充分探索的技术，还需要在软件和硬件上进行更多的研究，以缩短数据采集时间和提高图像质量。总之，人脑中的钠离子浓度及其分布对临床医生和研究人员都是至关重要的，有待继续深入研究。