诊疗一体的吲哚菁绿纳米药物的研究进展

杭银辉，丁佳正，董卉妍，伊力亚·阿洪江，张杜娟，韩翠平,2（通讯作者）

（1徐州医科大学医学影像学院 江苏 徐州 221000）（2徐州医科大学附属医院影像科 江苏 徐州 221000）

吲哚菁绿（Indocyanine Green，ICG）是一种生物相容性优良的临床近红外（Near-infrared light，NIR）荧光染料，可以作为近红外荧光/光声双模态成像试剂应用于疾病的诊断领域。同时，ICG分子能够高效吸收近红外光转化为热能和单线态氧，对细胞进行光热治疗，但其有限的水稳定性、体内高代谢性和细胞摄取率低等缺陷限制了它的高效应用[1]。近年来，基于ICG的纳米载药体系在癌症诊疗方面的应用引起了越来越多的关注。

目前常用的纳米载体分为有机和无机两大类，有机载体中应用较为广泛的是脂质体和高分子聚合物。无机纳米制剂包括介孔硅纳米材料、单壁碳纳米管、纳米氧化石墨烯、磁性纳米颗粒等[2]。利用性能优良的纳米载体装载ICG分子与药物，在药物控释、靶向运输、提高药物生物稳定性、利用度和减轻药物毒副作用等方面具有诸多优势[3]。

构建诊疗一体的吲哚菁绿纳米药物体系, 集精确成像与高效组合治疗于一体，为临床疾病，尤其是肿瘤等顽固疾病的早期、精确诊疗带来了希望。

1 近红外荧光成像协同光热/光动力治疗

光疗是由光热治疗（Photothermal therapy，PTT）和光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）介导的对肿瘤进行消融和生长抑制的光触发治疗。Xu等[4]通过生物相容性丝素蛋白（SF）包封ICG，制备出针对胶质母细胞瘤的诊疗一体平台。实验表明该纳米体系在C6胶质瘤移植裸鼠的肿瘤部位有效累积，与游离ICG分子相比，表现出更稳定的光热作用和肿瘤生长抑制作用。Liu等[5]研究了靶向特异性的ICG-叶酸（FA）聚合胶束，当聚合胶束通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞后，胶束结构被破坏，ICG发出荧光信号并产生单线态氧，极大增强了PTT、PDT的疗效。这种细胞微环境响应的“OFF/ON”激活式诊疗探针，使成像对比度显著增加，为肿瘤精准诊断提供了新思路。

2 近红外荧光成像协同光疗/化疗/免疫治疗

基于ICG的荧光成像协同靶向化学药物治疗是目前的研究热点之一。纳米颗粒同时负载ICG和化疗药剂等，在准确定位病灶的同时促进化疗药物的高效释放，对于肿瘤疾病的诊疗有着巨大的应用潜力。Zheng等[6]制备了共负载DOX和ICG的多聚体纳米颗粒用于乳腺癌的治疗。激光照射下，该颗粒联合化疗与光疗协同诱导DOX敏感性人乳腺癌细胞和DOX抗性人乳腺癌细胞的凋亡。值得注意的是，仅用单剂量的DINPs激光照射后没有观察到肿瘤复发。此实验展示了纳米药物复合体在靶向肿瘤显像和化学光热治疗方面的巨大潜力。Chen等[7]报告了一个由人血清白蛋白（HSA），紫杉醇（PTX）和ICG简单混合在水溶液中自组装成的稳定纳米颗粒（HSA-ICG-PTX）。在该系统中，HSA是生物相容的载体平台，PTX是一种有效的抗肿瘤药物，而ICG可以作为荧光成像探针和光热剂。体内实验显示在荧光成像的指导下，结合光热疗法与化学疗法，不仅有效地消除了皮下肿瘤，还显著抑制了肿瘤模型的肺转移，有望为未来的成像引导癌症组合治疗提供有力支持。

用于肿瘤治疗的多功能纳米疫苗存在抗原装载效率有限、产量低、制造繁琐和全身毒性大等缺陷。为改进这种缺陷，Pan等[8]以水为媒介，利用抗原卵清蛋白（OVA）作为天然载体模型装载ICG，制备了迄今为止最简单的多功能纳米疫苗。该疫苗保证了树突状细胞的灵敏标记和有效刺激，以及在荧光成像引导下对肿瘤进行有效的光热免疫联合治疗。此项研究为大规模、可重复地制备具有超高抗原载入率的、用于肿瘤治疗的多功能纳米疫苗提供了简便而可靠的方法。

3 基于吲哚菁绿的多模态成像协同癌症治疗

基于吲哚菁绿的多模式成像引导癌症治疗是目前研究的热点之一，因其精准的诊断系统联合高效稳定的的治疗体系，能够克服各项技术的局限性，增强治疗效果和减轻不良反应, 对于减少误诊、漏诊及成像引导下的治疗意义重大[9]。

荧光成像技术在活体中存在组织分辨率低，穿透深度有限的缺陷。而光声成像技术可弥补荧光技术在成像深度和分辨率上的不足。将两种技术结合起来，能实现对组织高灵敏度、高分辨率、高对比度的结构与功能成像。Zhu等[10]以饱和铁转铁蛋白（holo-Tf）与ICG为原料制备组装体。该组装体对高表达Tf受体的活性肿瘤具有优良的靶向性，可用于荧光/光声双模态成像协同光热治疗胶质瘤。Pang等[11]报道了一个包含ICG和雷帕霉素（rapamycin，RPRA）的主动靶向热敏脂质体（thermal sensitive liposomes, TSLs），引导NIRF和光声（PA）双模态成像协同光热治疗。通过体内近红外荧光和光声双模成像，可准确识别肿瘤边缘和正常组织，对正常机体有较低的副作用，可作为肿瘤的双模式成像引导的药物传递系统。

磁共振成像具有多参数的优势和较高的组织分辨率等优点，被广泛应用于临床诊断和基础研究。将磁共振成像与灵敏度较高的光学分子影像技术联用成为目前的研究热点。Song等[12]用氧化铁磁性纳米粒子（magnetic carbon nanoparticles，MCNPs)吸附ICG，合成了一个多功能肿瘤诊疗平台（ICG @ MCNPs），通过NIRF和MR双模式成像，精确地划定肿瘤和正常组织的分界线，实现了磁靶向肿瘤部位以及增强的光热肿瘤消融，为癌症的诊疗一体化研究提供新平台。

综上所述，构建诊疗一体的吲哚菁绿纳米药物体系,极大地改善了吲哚菁绿的稳定性，在精准定位的同时辅以高效率靶向光疗与化疗，为临床疾病，尤其是肿瘤等顽固疾病的早期、精确、高效诊疗带来了希望。目前基于吲哚菁绿的多功能纳米药物仍存在局部累积、代谢慢和组织毒性过大等问题，研究出可降解的、安全无毒的、更具生物相容性的纳米药物体系是一项挑战，需要更进一步的研究。