青风藤安全性研究进展*

郑湘锦，任利文，李婉，王金华，杜冠华

(药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050)

青风藤[CaulisSinomenii]是防己科植物青藤[Sinomeniumacuturn(Thunb.)RehdetWils.]及毛青藤[Sinameniumacutum(Thunb.)Rehd.etWils.var.cinereumRehd.etWils.]的干燥藤茎。《中华人民共和国药典》2015年版记载，青风藤味苦、辛，性平，呈长圆柱形，常微弯曲，表面呈绿褐色至棕褐色，常用剂量6～12 g，有祛风湿、通经络、利小便功效[1]。临床主要用于风湿痹痛、关节肿胀、麻痹、瘙痒。因其具有较好的治疗效果和较小的不良反应，过去30年来被广泛用于治疗类风湿关节炎和系膜增生性肾病[2-3]。笔者在本文对青风藤相关的中药复方及青风藤在复方中的药理活性、毒性及不良反应、物质基础、分子作用机制以及毒性对策进行总结，以期为青风藤的临床合理用药提供参考。

1 青风藤的历代记载

青风藤始载于宋代《图经本草》，清朝张秉承编写的《本草便读》记载青风藤：“凡藤蔓之属，皆可通经入络，此物善治风疾，故一切历节麻痹皆治之，浸酒尤妙。以风气通于肝，故入肝，风胜湿，湿气又通于脾也”。 清朝龙柏《药性考》也有记载：“湿痹骨痛，脚腿转筋，鹤膝风痿，麻木风疼，熬膏浸酒，治风有灵”。《浙江天目山药植志》记载青风藤：“行水利尿，泻下焦血分湿热。治风水肿，脚气，风湿关节疼痛，口眼歪斜， 痈肿恶疮。”由此可见，从古至今青风藤多用于风湿疾病的治疗。但是，与青风藤相关的毒性反应记载系统研究报道较少。

2 青风藤在复方中的表现

与青风藤相关的中药复方主要有清热除痹汤、狗皮膏、风湿寒痛片、风藤散、金丝万应膏、虎骨木瓜丸、皂角苦参丸、五加皮药酒、豹骨追风膏、舒筋活络膏、猪胰子汤、秘传仙遗粮散、荣筋活络洗药方等。这些中药方剂多用于治疗风湿痹病，青风藤在其中的作用主要为疏风活络、祛风散寒。例如，以青风藤为主的风湿寒痛片，包含青风藤、当归、黄芩、茯苓、附子、桂枝、独活、羌活、牛膝、桑寄生、秦艽、鹿茸、威灵仙、薏米、党参、黄芪、枸杞子、白术、赤芍、木香、延胡索等二十一味中药，主要功能为祛风散寒、除湿活络、滋补肝肾，用于治疗肝肾不足、风寒湿痹、关节肿痛、筋骨萎软等。在各方剂中，青风藤多与当归搭配，当归的主要功能为活血止痛，与青风藤搭配能够增强方剂祛风散寒、疏风活络功效。中药方剂藤龙汤药性平和，具有祛风、寒、湿、热等功效，该方中青风藤与穿山龙、蜂房配伍，具有抗炎镇痛、调节免疫作用[4]。此外，以青藤碱为主，搭配雷公藤、海风藤、白花蛇、枸杞、威灵仙等炼蜜成丸可用于治疗骨质增生，且效果显著[5]。目前含有青风藤的各复方未见严重不良反应报道。

3 现代毒性相关研究

3.1毒性反应 青风藤毒性反应相关研究记载较少，《中药大辞典》记载其有小毒。小鼠口服青风藤主要有效成分青藤碱半数致死量为(580±51)mg·kg-1。犬和猴分别口服青藤碱45和95 mg·kg-1后，出现轻度胃肠道反应，静脉注射5～13.5 mg·kg-1，出现血压下降、呼吸困难，该现象发生在猴身上1 h后消失，而犬24 h仍然不能恢复。在亚急性毒性实验中，幼年大鼠腹腔注射青藤碱，连续14 d后，身体质量、血常规及内脏病理切片与正常对照组比较，均未发现明显差异[6]。

临床研究显示，袁加才[7]报道1例43岁女性因寒湿痹症服用方药，复诊时原方加入青风藤30 g后出现胃部疼痛、恶心欲吐，停止服用青风藤后症状消失；廖跃才[8]报道3例患者，因服用大剂量青风藤后出现全身急性荨麻疹，其中1例同时出现胃部不适。可见青风藤安全性较好，但大剂量服用时也会出现不良反应，不良反应多与胃肠道反应及变态反应相关。

3.2毒性物质基础及药动学特征 青风藤化学成分主要为生物碱类、甾醇类、脂类、挥发油等物质，其中生物碱类物质是发挥药理作用的主要成分，具有镇痛、抗炎、免疫调节等作用。目前从青风藤中分离得到30多种生物碱类化合物，主要分为吗啡烷、异喹啉和吖啶酮3类，主要包括青藤碱、双青藤碱、木兰花碱、土杜拉宁、N-去甲基尖防已碱、白兰花碱等，这些生物碱类化合物大多数具有菲核结构，无论从生物合成还是药理活性上都具有一定共性。运用激光显微切割和液相色谱-四极杆/飞行时间质谱方法分析青风藤不同组织和细胞中化学物质，包括表皮、皮层、石细胞、周皮、维管束和髓，结果显示青风藤不同组织和细胞含有不同生物碱，其中在所有部位均检测到6种生物碱，包括6-甲基-醚-12-O-β-D-吡喃葡萄糖苷-劳丹素、青藤碱、N-降尖清风藤碱、木兰花碱、樟叶木防己碱和蝙蝠葛任碱，青藤碱和木兰花碱是含量最丰富的两种成分[9]。

药物的毒性与药物在体内各器官的分布有很大关系。研究青藤碱在体内的分布发现，大鼠给予青藤碱40 min后，肾、肝、肺、脾、心、脏、脑、睾丸均能检测到青藤碱，且含量逐渐降低；90 min后各组织器官内青藤碱浓度显著降低，肝和肾为青藤碱主要代谢器官[10]。体外实验中，50 mmol·L-1青藤碱对人微粒体中代谢酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1和CYP2D6活力无显著影响，但能抑制CYP2C19活性(P=0.012)[11]。此外，不同给药方式也会影响青藤碱药动学特征。邵继征等[12]运用药动-药效结合模型，采用经皮和灌胃两种给药方式，考察青藤碱在类风湿关节炎家兔模型中药动学和药效学关系，结果发现青藤碱经皮下给药后1～2 h能实现平稳释放，且维持时间较长；灌胃给药后，青藤碱迅速吸收入血，药物浓度很快达到峰值，随后快速消除，维持时间较短。经皮下与灌胃两种给药方式均能降低血浆中IL-1、NO、PGE-2、TNF-α 4种炎症因子含量，各炎症因子的效应峰值均滞后于血药浓度达峰时间。

3.3毒性分子机制 服用青风藤产生的毒性主要为皮疹及胃肠道不适。青风藤引发皮疹与组胺释放有关。有研究发现，青风藤主要成分青藤碱能够引起组胺释放，因此服用青风藤引发的皮疹可能由其主要成分青藤碱导致。青藤碱是目前所知植物中促进组胺释放最强的物质之一。体外实验证明，青藤碱能使豚鼠大动脉、气管、膈肌、心脏、子宫、皮肤、胃等组织和器官释放组胺。从大鼠腹腔分离肥大细胞后，将青藤碱加入肥大细胞悬液，可使90%肥大细胞脱颗粒[13]。青风藤所致胃肠不适可能与该机制有关。

4 毒性特点及与药效的关系

青风藤提取物青藤碱临床常用于抗炎镇痛、免疫抑制、类风湿关节炎的治疗[14]。研究表明，青藤碱除了抗炎作用外，还具有一定抗肿瘤作用。许多研究发现青藤碱对肺癌[15]、白血病[16]、肝癌[17]和结肠癌[18]等有抑制作用；近年来还有研究发现，青藤碱对神经胶质瘤具有显著抑制作用[19]。目前提出多种青藤碱抗肿瘤机制，如细胞毒作用、诱导细胞凋亡、提高化疗敏感性等。因此青藤碱在抗肿瘤细胞的同时可能对正常细胞产生一定影响，导致副作用和不良反应。

5 毒性的临床表现和对策

随着治疗剂量的增加，青风藤可导致不同程度胃肠道反应和变态反应，表现为胃痛、恶心、呕吐及全身荨麻疹。含青藤碱的制剂，目前已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱肠溶片等应用于临床，主要用于治疗类风湿关节炎等，疗效较好。但发现青藤碱具有致皮疹、白细胞减少、过敏性休克和严重胃肠道反应等不良反应。出现不良反应后主要应对方法为降低剂量或停止服用药物，患者停止服药后，症状消失。

6 青藤碱的安全性评价

青藤碱虽为吗啡类生物碱，具有镇静作用但并无药物依赖性。莫志贤等[20]检测大鼠、小鼠对青藤碱的依赖性，采用催促戒断模型、大鼠自然戒断模型及小鼠条件性位置偏爱模型。实验结果表明，使用青藤碱不会产生身体依赖性和精神依赖性。戴璐等[21]研究甲氨蝶呤联合青藤碱对类风湿关节炎患者的影响，120例患者给药12周后，联合用药组患者炎症因子水平更低，出现胃肠道反应、肝肾功能损伤、皮炎、头痛、白细胞减少、口腔溃疡、脱发等不良反应较少。此外，邱赛红等[22]通过小鼠骨髓微核试验发现，盐酸青藤碱对小鼠体细胞无致突变活性，也未发现其具有致诱变性。因此推测，青藤碱不良反应小，具有较好的安全性。

7 结束语

宋代《图经本草》记载青风藤有小毒，青风藤主要功效为祛风活络，涉及青风藤的中药方剂大多与风湿痹病相关，因此可研究青风藤与其他中药配伍，以寻找更好的治疗风湿疾病药物。青风藤的主要成分青藤碱临床用药安全性较好，具有镇静、抗炎、免疫抑制作用，最大优点在于毒副作用较小，安全性高，为吗啡类似物，但无药物依赖性。青藤碱能够降低血清炎症因子含量，抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)等炎症通路[23]，起到抗炎作用，同时还能够调节Th17与白细胞介素17(interleukin-17，IL-17)，诱导滑膜细胞凋亡，从而治疗类风湿关节炎，抑制骨破坏。青藤碱能够抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，对巨噬细胞具有一定抑制作用。目前发现青风藤在用药剂量较高时会产生肠胃不适、皮疹等不良反应，因此临床用药时应根据患者个体差异严格控制给药剂量，在保证安全、可控的情况达到最佳治疗效果。此外，青藤碱在抗肿瘤上展现出较好的药理活性，且毒性小，具有很大的开发潜力。