多发性骨髓瘤与心肌损害的诊治进展

张梦雨，杨俊华

(苏州大学附属第一医院心血管内科，江苏 苏州 215006)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性浆细胞疾病，以骨髓微环境中恶性浆细胞克隆性增殖为特征，疾病早期表现为血液或尿液中出现单克隆免疫球蛋白(又称M蛋白)，疾病进展过程中可出现多种器官功能损害。MM多发于老年人，西方国家MM诊断的中位年龄为70岁,该年龄组人群往往合并各种心血管疾病，MM使心血管疾病的管理更为复杂，故心血管疾病合并症是MM患者死亡的最主要原因[1-2]。MM患者的心血管疾病可能源于：①与MM无关的因素(如年龄、糖尿病、血脂异常、肥胖和心血管疾病史)；②继发于MM疾病本身的相关因素(如心脏淀粉样变、高黏滞度、高排血量心力衰竭、动静脉分流、贫血和肾功能不全等)；③与MM治疗有关的因素(如皮质类固醇、烷化剂、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、高剂量调节和自体/异体干细胞移植相关的心肌损害)[3]。现对MM及其治疗导致心肌损害的相关发病机制、临床表现、治疗及预后予以综述，以期为临床对该病的诊治提供参考。

1 MM致心肌损害发病机制

1.1MM与心肌淀粉样变性 MM与淀粉样变性的发病机制存在相关性。一项全基因组关联研究显示，淀粉样变性和MM之间有共同的遗传易感性，但细胞周期蛋白D1是淀粉样变性的主要驱动因素[4]。MM致淀粉样变性中最重要的损害是心脏淀粉样病变，其中轻链蛋白κ和(或)λ是造成心肌淀粉样病变的核心蛋白[5]。轻链蛋白能被多种不同的基因编码，其中IGLV2-14、IGLV6-57和IGLV3-1基因片段最常见,心肌以及其他软组织中沉积的轻链蛋白多由IGLV3-1编码[6-8]。淀粉样蛋白的沉积直接导致心肌舒张幅度和速率降低，从而使心脏舒张功能受损。Perfetti等[9]发现，导致心淀粉样变性的λ轻链蛋白是由一组优先参与的生殖基因IGLV1-44编码。心力衰竭的发生不仅与心肌淀粉样变性直接相关，且致心肌淀粉样变性的λ轻链蛋白可能直接抑制心肌收缩力，最终导致心力衰竭的发生，甚至早于淀粉样变心肌收缩和舒张功能受损导致的心力衰竭。有关心肌淀粉样变性与心力衰竭的研究发现，脑钠肽作为心力衰竭重要的生物学标志物，其血浆水平与心肌淀粉样患者血浆游离轻链浓度呈正相关，而与心肌淀粉样蛋白负荷变化的相关性不明确[10-12]。Liao等[13]将心肌淀粉样患者尿液中提取的轻链蛋白注入离体小鼠心脏发现，短时间内小鼠心脏舒张压迅速升高。秀丽隐杆线虫无毒无害，可以独立生存，其肌细胞与脊椎动物心肌细胞类似，将秀丽隐杆线虫暴露于心脏性淀粉样变患者血清提取的轻链中发现，其收缩运动速度和幅度明显降低[14]。Mishra等[15]提取心肌淀粉样变性患者轻链蛋白注入石斑鱼体内观察到石斑鱼心排血量减少，接受注射石斑鱼寿命较未注射石斑鱼寿命明显缩短。大量临床试验结果显示，循环血中轻链蛋白的直接心脏毒性作用是导致心力衰竭的主要原因[16-17]。

1.2MM治疗与心肌损伤 MM药物相关心脏毒性可能由化疗药物或新的靶向治疗引起，如免疫调节药物(沙利度胺、利那度胺、博来唑胺)和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、伊索莫米、卡夫唑米)。心功能不全和心力衰竭是化疗的常见并发症，抗肿瘤治疗早期或以后数年均可出现。化疗药物导致线粒体氧化呼吸链式反应过程中活性氧类和氧自由基的氧化应激反应；化疗药物的代谢可以产生过量的活性氧类(如超氧化物、过氧化氢、活性氮等)物质，这些活性氧类物质远远超过抗氧化酶(如过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶)的清除能力以及还原型辅酶Ⅱ脱氢酶、细胞色素P450还原酶和黄嘌呤氧化酶的代谢能力。超氧物、过氧化氢、活性氮物质可以使心肌内DNA、RNA、蛋白质和膜脂受损，从而导致心肌凋亡。细胞凋亡、坏死和自噬在活性氧类生成和脂质过氧化过程中均有参与，但自噬在化疗药物介导的细胞死亡中的作用仍存在争议[18-19]。

免疫调节药物和蛋白酶抑制剂是治疗MM的常用药物，常见不良反应是心肌损害。免疫调节药物(如沙利度胺、利那度胺、博来唑胺等)在MM治疗中的主要风险是使静脉血栓形成风险增加，从而使患者心肌梗死率升高[20-21]。目前，免疫调节药物致血栓形成的具体机制尚不明确，研究表明，免疫调节药物使细胞因子水平和内皮组织因子活性增加可能是血栓形成的主要原因之一[22]。基因因素以及单核苷酸多态性与免疫调节药物沙利度胺相关的静脉血栓形成有关[23]。核因子κB的单核苷酸序列(Rs3774968)与免疫调节药物沙利度胺为基础方案治疗的患者发生静脉血栓栓塞的风险增加有关[24]。细胞培养发现，蛋白酶抑制剂硼替佐米可引起心肌细胞线粒体内明显的结构异常，导致ATP合成减少，心肌收缩能力降低，使血管平滑肌凋亡增加[25]。蛋白酶抑制剂的心脏毒性还表现为内皮型一氧化氮合酶活性的改变，导致组织一氧化氮水平降低和内皮功能障碍，使冠状动脉血流和心脏负荷发生改变，从而导致心血管疾病的发生[26]。

2 MM致心肌损害的临床表现

心脏是MM导致的系统性淀粉样变性最常受累的器官。MM所致心脏损害常表现为心力衰竭、心绞痛、心律失常和血栓栓塞事件等[27]。MM导致的心力衰竭往往无特异性，早期可表现为无症状心功能不全，随着病情进展出现心力衰竭症状，超声心动图表现为射血分数正常或射血分数轻度减少的心力衰竭[28]。心功能不全早期表现可能是用力呼吸困难，呼吸困难进展较快，可能是左心室舒张功能障碍或心房淀粉样变性导致心房僵硬度增加，使心房压力增高导致肺循环压力升高；其次是外周水肿和腹水；以房性心律失常在心肌淀粉样变性的早期表现中多见；由于心房僵硬度增加，血栓栓塞事件亦有可能为首发表现，可能发生于心律失常前，需要临床医师的重视，否则可能漏诊[5]。合并MM的老年心律失常患者以心房颤动和心房扑动最为常见；接受化疗的MM患者中，心房颤动是最常见的类型；室性心律失常在心肌淀粉样变性中不多见，但室性心律失常的发生往往提示高病死率、高住院率以及高监护室收治率[29-31]。心肌淀粉样变性晚期表现中，患者往往有运动性晕厥的发作，可能是由低心排血量和固定心排血量引起，往往提示预后极差[32]。冠状动脉淀粉样沉积可引起典型的心绞痛发作[33]。MM导致的心肌损害往往无特异性，因此对于MM患者应详细采集其心脏相关症状和体征，以便及时发现心脏损害。

3 相关辅助检查

3.1心电图表现 心电图检查是临床诊断心脏疾病的基本方法。Mohan等[34]对69例MM患者的研究发现，所有患者心电图均有异常，以电压改变多见，其中心房颤动和心房扑动约占36%，QT间期延长占32%，窦性心动过缓占14%。MM心肌淀粉样变性患者的心电图异常多为心肌淀粉样变性所致，约46%的患者表现为心电图肢体低电压，约47%表现为心肌梗死样改变[35]。MM患者心肌淀粉样变性导致最常见的心脏传导系统受累部位在希氏束，希氏束电位的延长可能是患者猝死的预测因素[36]。对于MM患者合并心电图检查异常应警惕其发生继发性心肌损害的可能，必要时进一步检查，避免漏诊。

3.2超声心动图表现 超声心动图是诊断MM继发心肌淀粉样变性的重要无创手段。超声心动图改变主要是MM心肌淀粉样物质沉积所致，其特征性改变为左心室肥厚、舒张期充盈功能障碍和心脏淀粉样变的“心尖保留”异常应变模式等，病变早期主要表现为轻中度的舒张功能受限，左心室射血分数往往>50%[37]。大量淀粉样物质沉积使超声心动图回声较真正的肥厚型心肌病更多，且左心室壁往往弥漫性增厚(≥15 mm)，并与心电图导联低电压形成对比[5]。新的超声心动图斑点追踪技术已被用来评估心肌淀粉样变性患者的心室功能，较其他病因导致的左心室肥厚有较高敏感性和特异性，包括基底应变减少、纵轴上基底部到心尖回声强度的变化、相对“心尖保留”模式等[38]。

3.3心肌磁共振成像 心肌磁共振成像对心肌组织的分辨性良好，在心肌病诊断中发挥重要作用。心肌磁共振成像在心肌淀粉样变的诊断中具有高空间分辨率和高信噪比，成像不受窗口条件差异的限制，延迟钆增强心肌磁共振成像对细胞外淀粉样物质负荷的量化作用等优势，体现出较高的应用价值[39]。Bhatti等[40]对可疑并发心肌淀粉样变性的MM患者研究发现，延迟钆增强心肌磁共振成像对MM并发心肌淀粉样变性具有特征性的改变，对超声心动图未能发现相关影像学改变的患者亦有很高的辨识度，能够对MM的心肌淀粉样变性早期识别并推荐MM患者常规行延迟钆增强心肌磁共振成像检查。

3.4相关生物学标志物 心肌损伤相关生物学标志物最常用于评估心肌损害，常作为临床诊断、病情监测、危险分层及预后等的依据。Herman等[41]最先报道了血清心肌钙蛋白T在检测阿霉素所致动物模型心肌细胞损伤中的作用。Cardinale等[42]研究发现，肌钙蛋白I升高可预测接受化疗患者心脏收缩功能障碍的发展。Dispenzieri等[43]研究证实，肌钙蛋白和N端脑钠肽前体对评估原发性系统性淀粉样变患者的左心室舒张压升高具有重要的临床意义。Rosenthal等[44]研究发现，MM患者N端脑钠肽前体水平升高与内皮功能障碍相关。

3.5组织活检 诊断MM继发心肌淀粉样变性的金标准是心肌组织活检。通过介入手段取心肌组织进行活检，病理学检查偏振光下刚果红染色呈绿色双折射是心内膜活检心肌淀粉样变性的特征性改变[45]。MM继发心肌损害患者一般情况差，常合并心功能不全甚至其他系统疾病，故取心肌组织活检存在一定风险，临床并未广泛采用。MM常导致系统性淀粉样变性，脂肪组织活检诊断MM致系统性淀粉样变性的灵敏度为70%～80%[46]。

4 心肌损害的治疗及预防

卡维地洛、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和德克唑嗪等已被证明对蒽环类药物和其他大剂量化疗方案所致心力衰竭有好处[47]。依那普利和卡维地洛治疗恶性血液病患者的疗效得出，依那普利和卡维地洛联合治疗可预防左心室收缩功能障碍[48]。但也有研究指出，由于心肌淀粉样变性常导致严重低血压反应，故很少使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，而利尿剂是治疗心力衰竭的关键[49]。介入治疗也是治疗MM心肌淀粉样变性的重要方法，包括心脏起搏器、植入式心脏除颤器、心房颤动或心房扑动的消融技术[50]。目前，对心肌淀粉样变性的心脏移植仍存在较大争议，相对于其他疾病的心脏移植，淀粉样变性心脏移植患者预后更差[51]。对于严格筛选的患者，心脏移植仍为治疗心肌淀粉样变性的有效办法[52]。

MM患者合并心肌损害往往预后差，最终发展为充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常。临床上MM致多发淀粉样变性多采用梅奥分期，对患者预后有重要临床指导价值[53]。基于N端脑钠肽前体(≥332 pg/mL)和心肌肌钙蛋白T(≥0.035 ng/mL)或肌钙蛋白I(≥0.1 ng/mL)水平，将合并心肌淀粉样变性MM分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb期(梅奥分期)，其中Ⅰ期无上述生物学标志物水平变化，Ⅱ期有其中一项变化，Ⅲ期两者皆有；约60%的Ⅰ期患者中位生存期为10年，Ⅱ期患者中位生存期约49个月，Ⅲa期患者中位生存期约14个月，Ⅲb期患者中位生存期约5个月[54-55]。

5 小 结

随着预期寿命的延长，MM发病人数逐年增长。MM常累及心脏，但临床症状和体征缺乏特异性。MM合并心肌损害的诊断和治疗仍是亟待解决的难题，MM患者心电图筛查QRS波群低电压、心脏彩色多普勒超声呈限制性心肌病表现均高度提示心肌淀粉样变性可能。现代诊断技术(如心肌磁共振成像和先进的超声心动图)提高了MM的诊断率，但仍应提高医务工作者对MM的关注度和敏感性。MM早期诊断和治疗对患者的预后至关重要。深入了解MM继发心肌损害的诊治，可为有关MM合并心肌损害发病机制和诊治的研究提供新思路。