肾移植术后肺部感染的治疗研究进展

李 丹，李 杨，王 华，朱晓荣

(西安交通大学第一附属医院肾移植科，西安 710061)

肾移植术后因病情需求、免疫抑制剂的使用，使患者机体免疫机制受损；另外，尿毒症患者术前长期透析、营养状态失衡、贫血等原因会导致身体素质变差，患者免疫力降低，增加肺部感染风险[1]。肾移植术后肺部感染具有起病隐匿、进展快、病情严重等特点。王芳等[2]的研究结果显示，肺部感染是肾移植术后主要的感染类型之一，而积极控制真菌性肺炎是有效降低术后感染发生率的关键环节。同种异体肾移植术虽然在一定程度上提高了诸多终末期肾病患者的生存率，但术后患者因病情需要，使用大量免疫抑制剂及激素，机体免疫机制因此遭到破坏，免疫抑制剂及激素能够有效降低机体排斥反应的发生率，与此同时，也极大程度地降低了机体对病毒、细菌等病原体感染的免疫，增加了术后感染风险[3-4]。肾移植术后肺部感染治疗的关键是明确感染病原体种类[5]。由于肾移植患者术后的机体免疫力低下，容易出现各种病原体混合感染，在治疗初期，病原菌未明确时，临床医务人员常经验性给药治疗，同时密切观察患者体温及肺部体征缓解情况，再结合实验室检查结果，2～3 d后评估治疗效果，若患者改善较明显则继续用药1周以上，若效果改善不明显，则应及时更换治疗方案，以确保肾移植手术实施的有效性[6-7]。现就肾移植患者术后发生肺部感染的治疗研究进展予以综述。

1 药物治疗

肾移植术后发生感染的患者，在未明确病原体前一般给予抗生素行阶梯治疗，即抗菌药物+抗病毒药物+抗真菌药物治疗，并尽可能地为患者早期进行病原学及血清学病毒八项检查，一旦确定病原体为细菌，应根据检出的菌种情况进行药敏试验，然后再依据药敏试验的结果为患者使用合理的抗生素行敏感抗菌治疗；若病原体检查结果为病毒，则应为患者选择合理的抗病毒药物，如果是巨细胞病毒，则应使用更昔洛韦等抗巨细胞病毒作用较强的药物治疗。但值得注意的是，肾移植术后感染多为细菌性感染，故临床上以抗菌药物的使用较常见。除此之外，为保证抗菌治疗或抗病毒治疗的有效性，还应给予患者合理的免疫抑制剂治疗。

1.1抗菌药物治疗 因肾移植术后肺部真菌感染的病原学诊断较困难，待X线片示临床症状较典型时，病情已经进入晚期阶段，故对于肾移植术后出现无明显诱因的体温升高，给予抗病毒、抗生素治疗，疗效不明显者，即使在病原学诊断未明确之前，也应高度怀疑肺部真菌感染，开展经验性抗真菌治疗[8]。氟康唑属于新型的三唑类抗真菌药物之一，对真菌P450酶具有高效的抑制性，临床已经证实氟康唑对条件致病菌引起的感染疗效显著，能够覆盖主要感染源，治疗方法为100 mg静脉滴注，每8小时1次[9]。两性霉素B对诸多真菌具有较强的抗菌活性，能够与真菌的细胞膜选择性结合，提高其通透性，使内容物流出至细胞外，最终致使细胞死亡，是迄今为止治疗深部真菌感染最为有效的药物之一，但临床应用中因两性霉素B毒性相对较大，使用局限性也较大[10]。两性霉素B脂质体与两性霉素B具有相同的作用机制，因两性霉素B被脂质包裹而成，毒性大减，寒战、发热、恶心等不良反应率降低，但两性霉素B脂质体治疗时应注意静脉滴注时速度要慢，浓度要低(一般≤0.1 mg/mL)；此外，为减少静脉炎的发生，临床应不定期更换注射部位，治疗期间应定期检查肝肾功能，如有异常，立即停药、就医，针对肝肾功能异常的患者应禁用[11]。在未明确微生物感染种类之前，临床医务人员可根据患者的临床症状及体征，初步判断机体感染的病原体，依靠自身经验选择抗感染药物，针对症状较轻者单纯给予抗生素治疗，适时观察治疗效果，必要时给予联合抗真菌、抗病毒治疗[12]。临床针对感染的治疗常用的药物为头孢曲松和头孢噻肟，非典型的病原菌感染，选择大环内酯类和喹诺酮类药物，常用的有氧氟沙星和罗红霉素，伴有发热或胸痛的患者，可以选择非甾体类抗炎药物治疗[13]。

1.2免疫调节剂治疗 由于肾移植术后，机体处于高度的免疫抑制状态，加之术前长时间的代谢紊乱、营养缺乏、抵抗力低下，常存在不同程度的免疫功能缺陷。此时，大剂量的采取激素对抗排斥反应，容易导致机体细胞及体液免疫功能的进一步破坏，感染风险增加，且不易控制[14]。若处理不及时或治疗不当，病情将迅速进展、蔓延，严重者诱发呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征，致死率较高。肾移植术后肺部感染的患者，早期临床症状及体征不明显，难以在短时间内明确感染的病因及病原体，往往常规采取联合、覆盖、抗感染治疗，即暂停使用免疫抑制剂，采取小剂量甲泼尼龙静脉滴注，联合常规抗感染药物(如更昔洛韦、三代头孢等)，但此类药物难以完全覆盖病原体；此外，虽暂停免疫抑制剂治疗，但机体难以在短时间内恢复免疫力，再加上感染加重时免疫机制发生紊乱，甚至出现免疫抑制，因此，治疗的关键是及时增强机体免疫力[15]。朱伯成等[16]通过对肾移植术后发生肺部感染的48例患者的临床资料进行回顾性分析发现，给予常规抗病原体治疗联合人免疫球蛋白静脉滴注患者的存活率较单纯常规抗病毒治疗患者高，且存活患者的感染能够得到有效控制，住院时间相对较短，在此期间亦未出现急性排斥反应。上述结果显示，针对肾移植术后肺部感染的患者在常规抗病毒治疗基础上联合人免疫球蛋白静脉滴注治疗能够显著提高患者的存活率，缩短感染时间，促进患者预后[17]。静脉注射的免疫球蛋白均来自健康供血者的血清，其主要有效成分为免疫球蛋白，能够经过不同途径共同作用于机体，不但可以促进机体免疫功能，而且能够中和微生物毒素，封闭血液中血小板、单核细胞以及依附于血管内皮细胞表面的Fc受体，阻断异常的免疫反应，继而降低病原体对机体的损害程度，提高机体免疫力[18]。此外，大剂量静脉滴注人免疫球蛋白时，机体循环中的免疫球蛋白水平迅速达到正常人的3～6倍，极大程度地提高了机体抗细菌、抗病毒以及其他病原菌抗感染的能力[19]。

及时调整免疫制剂的用药方案与剂量尤为重要，免疫抑制剂应根据患者病情严重程度决定是否减量或停用。感染初期，免疫抑制剂治疗量可维持有效剂量，随着病情发展，及时停用细胞增殖抑制剂(如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等)，同时将钙调抑制药物(如环孢素A等)减少至最低维持剂量，若抗感染治疗3 d效果不明显，病情发展仍较快，须立即停用糖皮质激素以外的所有抑制剂[20]。免疫抑制剂能够有效降低机体炎症反应，降低炎性渗出、充血、白细胞浸润、吞噬等，降低肺泡渗出与非毛细血管的通透性，在炎症后期使肉芽组织形成与成纤维细胞的增生受到抑制，降低肺间质纤维化，此外，免疫抑制剂还能有效降低因暂停其他免疫抑制剂而出现的排斥反应的发生率[21]。针对抗生素治疗无效的患者，免疫调节剂能够有效减轻炎症因子释放综合征，为后续诊疗争取更多的时间；真菌与结核分枝杆菌导致的脓毒血症感染(如高热等)仍是激素治疗的适应证，可显著减少毒素吸收反应，保护脏器功能[22]。

1.3激素药物治疗 肾移植术后感染治疗重点为及时缓解免疫抑制状态，积极开展抗感染治疗，但减少免疫抑制剂极有可能导致机体出现排斥反应，对此，有效的治疗方案既要抗肺部感染，又要保护移植肾功能。醋酸泼尼松与甲泼尼龙为常见的糖皮质药物，抗炎作用显著，主要通过细胞及体液免疫改善机体免疫。醋酸泼尼松与甲泼尼松初期治疗可显著提高血管紧张性，减少毛细血管渗出，抑制白细胞吞噬作用，利于减少炎症因子水平，最终缓解局部炎症反应；此外，用药后期，有助于使毛细血管壁纤维增生受到抑制，提高机体对炎症介质刺激的耐受性[23]。王振璞等[24]的研究指出，肾移植术后出现肺部感染者在常规治疗基础上应用免疫调节剂治疗，同时给予甲泼尼龙琥珀酸钠治疗在术后肺部感染的辅助治疗中具有可靠的应用效果，可在短时间内降低患者血气指标及体温。王浩等[25]的研究明确指出，炎症初期，甲泼尼龙能够抑制毛细血管扩张，减轻水肿与渗出，使白细胞的浸润、吞噬功能受到抑制，从而减轻炎症症状，缓解咳嗽、发热等临床症状，控制疾病发展；此外，甲泼尼龙还具有抑制抗生素降解、维持、延长半衰期的作用。值得注意的是，对于长期接受激素治疗的患者，应做好相关并发症的防治工作，如长期给予激素治疗诱发机体血脂、血糖升高，血液黏滞度增加，血管内皮细胞遭到破坏，血栓形成风险增高。对此，应辅助采取活血抗凝调脂药物治疗，旨在改善机体微循环，稳定脂质斑块，缓解炎症，保护重要脏器。激素易导致血钙降低，诱发骨质疏松与压缩性骨折，为防止上述情况发生，应给予维生素D辅助治疗；此外，激素还可导致消化道黏液盐酸平衡破坏，针对该类现象，给予患者抑酸剂以预防消化道溃疡的发生[26]。

2 其他治疗

2.1激光治疗 肺部感染的发生是因肾移植术后机体免疫力低下，病原菌微生物趁机入侵，诱发机体持续释放炎症介质导致炎症反应综合征，对此除早期及时给予合理、有效的抗病原菌微生物治疗外，物理治疗及抗感染治疗也有助于改善患者疾病预后[27]。激光治疗具有光效应、压力效应、热效应与电磁效应，机体组织通过吸收弱激光的光能量发生理化反应，产生刺激、增强白细胞吞噬能力，加速血红蛋白合成，提高增殖与代谢，增强机体免疫作用，继而促进炎症吸收。冯霞等[28]的研究中，采用单纯随机法将42例肾移植术后出现重症肺部感染的患者分为对照组(n=21例)与观察组(n=21例)，观察组患者在扩充血容量、抗感染、维持电解质平衡等常规治疗基础上辅以激光治疗(激光波长632.8 nm，预热0.5 h后置于距离患者胸前10 cm处照射2 h，每日2次)，治疗10 d后，与常规治疗的对照组相比，观察组的体温、白细胞计数、氧合指数及肺部感染评分的改善程度均较优，治疗总有效率较高，可见，常规治疗联合氦氖激光辅助治疗能够改善肾移植术后患者的重症肺部感染，促进疾病愈合。

2.2全身支持疗法 肾移植术后病情危重患者应及时给予机械通气治疗，以改善患者通气状态，纠正组织缺氧；此外，雾化吸入、吸氧等方案可改善机体通气，为肺部感染的治疗争取更多的时间[29]。除免疫抑制剂、改善通气、抗感染治疗外，及时纠正水电解质、酸碱失衡，营养支持治疗也是不可忽视的一部分。针对严重低蛋白血症者，早期纠正低蛋白血症，旨在减少肺内渗出、维持血压的稳定。免疫力低下患者罹患感染风险较高，由于机体免疫力被过度抑制，需使用抗感染、调节免疫抑制剂控制感染，此外，给予免疫增强剂对促进免疫功能恢复、改善预后具有重要意义[30]。与此同时，少量多次给予机体输注新鲜血液、白蛋白、血浆，及时改善贫血及低蛋白血症，给予患者肠内与肠外营养支持，利用质子泵抑制剂预防性治疗消化道出血严重感染患者往往处于衰弱状态，适当减少免疫抑制剂用量有助于机体通过自身免疫杀灭和清除病原体[31]。针对低蛋白血症、浮肿患者，给予输注免疫球蛋白，治疗剂量为5～10 g/d，静脉滴注3～5 d，可及时改善低蛋白血症，提高机体免疫力，提升抗感染能力[32]。

3 小 结

肾移植术后肺部感染临床症状缺乏典型性，感染呈“暴发”表现，发病隐匿，病情易被忽视，早期就诊率较低，感染一旦暴发，病情迅速进展，严重者直接导致死亡。在肾移植术后肺部感染治疗，应先根据临床特征与院内常见感染病原菌，选择经验性用药，开展强效、疗效确切的抗感染治疗，尽可能使用广谱抗菌药物，特别是病情严重的患者，更应及时给予联合治疗，待病原体明确后，逐渐减少抗感染药物种类，并依据药敏试验结果调整抗敏感药物种类及治疗方案。未来，临床应致力于肾移植术后肺部感染预防、诊断与治疗的研究，针对性地设计出安全、有效、可行的治疗方案。