S100B蛋白与脑梗死研究进展

王子溪，钱 凯，王 勋，薛信斌，张黎明

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001)

脑卒中是重要的全球性健康问题，急性脑梗死是最常见的脑卒中类型，我国脑梗死患病人数占全部脑卒中的69.6%～70.8%[1-2]。脑梗死的致残率和致死率高，严重威胁人类健康，我国住院急性脑梗死患者发病后1个月内的病死率为2.3%～3.2%；3个月的病死率为9%～9.6%，致死/残率为34.5%～37.1%；1年病死率为14.4%～15.4%，致死/残率为33.4%～33.8%[3]。

在临床上，影像学表现、体格检查、意识水平和神经功能的评分量表(如格拉斯哥昏迷评分和美国国立卫生研究院卒中量表)以及颅内高压或缺血缺氧事件产生的临床症状是估计脑梗死临床进展和结果的传统手段。研究发现，大脑生物标志物在预测脑梗死(尤其是重症脑梗死)病情严重程度及其预后等方面具有潜在价值[4]。当患者处于昏迷状态活无法建立合作时，仅能通过神经系统检查或重复的神经影像学检查对患者病情进行判断，但其应用具有明显的局限性，而生物标志物作为敏感指标在此方面具有明显优势。S100B蛋白是多种疾病的生物标志物，对S100B蛋白与脑梗死的相关研究有助于更好地评估疾病严重程度，区分和诊断脑梗死原因，了解脑梗死发病机制、进展及预后等，从而帮助临床医师优化治疗。S100B蛋白甚至可作为疾病的治疗靶向，开拓新的治疗策略。

1 S100B蛋白概述

1.1S100B蛋白的来源及分布 S100B蛋白属于低分子量(9 000～13 000)钙结合蛋白S100家族，该蛋白质家族是钙结合螺旋-环-螺旋EF-手型基序蛋白组的最大亚组，可溶于100%饱和硫酸铵溶液，称为“S100”[5-6]。S100B蛋白由位于染色体21q22的基因编码[7]。S100B蛋白主要在神经系统星形胶质细胞、少突胶质细胞和施万细胞中表达[8]。此外，肾上皮细胞、室管膜细胞、脂肪细胞、皮肤黑色素细胞、骨髓细胞和心肌细胞中也有S100B蛋白的表达，但S100B蛋白在神经系统的表达水平明显高于其他组织，故可通过测量得到脑脊液和血清S100B蛋白水平[9-10]。

S100B蛋白水平与许多疾病相关，如阿尔茨海默病、多发性硬化症等自身免疫性疾病、精神分裂症等精神类疾病、脑血管病等。健康成人血清S100B蛋白水平中位数为0.05 μg/L，与年龄和性别无关[4]。目前，S100B蛋白进入血液的释放机制仍不确定，多数学者认为，细胞外S100B蛋白进入血液因血脑屏障通透性改变所致[11]。

1.2S100B蛋白的功能及特点 S100B蛋白是中枢神经系统发育过程中的神经营养因子和神经元存活蛋白。S100B蛋白水平在成人大脑的病理改变过程中通常升高[6]。星形胶质细胞中S100B蛋白的释放和受损细胞中S100B蛋白的泄漏均可导致血液和脑脊液中S100B蛋白水平的升高[8]。S100B蛋白可将细胞表面受体的信号传递给细胞内细胞质或细胞核内的靶分子。

S100B蛋白有5种主要的细胞内功能：①调节蛋白激酶介导的磷酸化；②调节酶活性；③维持细胞形态和运动；④影响某些信号转导途径；⑤促进钙稳态。在细胞外，S100B蛋白可与晚期糖基化终末产物受体结合激活细胞内信号转导途径。S100B具有营养或毒性作用，具体取决于其局部浓度。有研究证实，血清低水平S100B蛋白具有神经保护作用，但血清高水平S100B蛋白具有神经毒性[12]。在生理水平下，S100B蛋白可刺激神经突延伸，保护神经元存活，并在神经元成熟和胶质细胞体外增殖中发挥作用，保护因葡萄糖剥夺引发的细胞死亡和线粒体功能障碍[13]。当血清S100B蛋白水平较高时，S100B蛋白可刺激促炎症细胞因子的表达，引起细胞凋亡，发挥其神经毒性作用，促进神经退行性疾病和神经炎症的发展[9]。

1.3S100B蛋白的检测 通过测量脑脊液S100B蛋白含量可预测脑源性S100B蛋白水平，且不受血脑屏障的影响。Anderson等[14]的大规模软组织和骨髓损伤研究证实，通过腰椎穿刺获得脑脊液的侵入性操作可能导致潜在颅外来源S100B蛋白的增加，影响测量结果，故不建议通过脑脊液检测S100B蛋白水平；血清S100B水平检测的操作简便、重复性强、相对无创，故在临床广泛运用。Reiber[15]研究表明，血脑屏障完整时，血清/脑脊液S100B蛋白的浓度比为1∶18。

脑梗死后血清和脑脊液S100B蛋白水平均升高，连续测量血栓栓塞性脑梗死大鼠模型缺血发病后1～5 d S100B蛋白水平的研究发现，虽然脑脊液和血清的S100B蛋白动力学存在差异(脑脊液S100B蛋白水平较高，且下降速度较快)，但脑梗死发病后48 h血清和脑脊液S100B蛋白水平的相关性仍较强[16]。而Kleindienst和Ross Bullock[17]发现，血清S100B蛋白水平并未反映相应脑脊液S100B蛋白水平，血脑屏障可调节脑脊液S100B蛋白向脑外组织的迁移过程，部分脑外来源S100B蛋白亦可影响血清S100B蛋白水平，可见血清S100B蛋白水平受多种因素的影响，主要与血脑屏障的完整性相关，并不能反映脑脊液S100B蛋白的水平，血脑屏障的完整性可在一定程度上反映脑损伤的程度。

2 S100B蛋白与脑梗死

脑梗死由血液循环障碍引起，病变部位缺血、缺氧、坏死等复杂的病理生理机制可加剧脑组织损伤，包括兴奋性毒性、梗死处血管功能障碍、外周去极化、氧化应激、神经炎症和细胞凋亡。炎症细胞，尤其小胶质细胞是参与脑组织损伤免疫防御的主要介质，同时还参与随后的炎症反应。

在脑缺血期间，常驻小胶质细胞迅速迁移到损伤部位，开始释放效应分子并募集其他免疫反应细胞。脑缺血期间S100B蛋白的动态表达可引起诱导型一氧化氮合酶的过度表达及其释放，导致神经元损伤，激活炎症反应中的核因子κB，并刺激细胞因子周期中小胶质细胞的活化[18]。急性脑梗死引起的全身炎症反应与血清S100B蛋白水平独立相关，表明S100B蛋白在中枢神经系统的炎症反应中起重要作用[19]。S100B蛋白可特异性地存在于具有最小分子量(大多数<10 000)的神经组织中。当血脑屏障破坏时，S100B蛋白易扩散到外周血，星形胶质细胞损伤导致细胞内S100B蛋白外渗，急性脑梗死后血清S100B蛋白水平升高。血清S100B蛋白水平可用于区分和诊断脑梗死的原因，反映其疾病严重程度并预测患者预后[20]。

2.1S100B蛋白与脑梗死病因分型 按照广泛应用的TOAST分类标准，脑梗死分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型[3]。目前，根据不同病理生理机制诊断脑梗死存在困难，常规试验方法和高级神经影像学检查不能对脑梗死做出准确分类，Beer等[19]研究发现，不同亚型脑梗死患者的血清S100B蛋白水平不同，血清S100B蛋白水平可能有助于判断脑梗死的分型及其机制、评估不同类型脑梗死的严重程度及预后，使脑梗死的诊疗更加规范有效。

Pusch等[21]对血栓炎症标志物的研究显示，与小动脉闭塞型脑梗死相比，大动脉粥样硬化型和心源性脑栓塞型脑梗死患者发病72 h后血清S100B蛋白水平显著升高，可能与梗死面积以及组织损伤程度有关。Gao等[22]对小动脉闭塞型脑梗死的研究发现，脑梗死发生后，受损星形胶质细胞释放的S100B通过与晚期糖基化终末产物受体结合刺激血管平滑肌细胞增殖，导致血管腔变窄，并刺激其他炎症细胞因子释放，诱导内皮细胞损伤，导致血管壁渗透性增加，因胶原沉积而逐渐变厚，局部缺血区域形成坏死空洞或弥漫性稀疏，血管改变进一步促进一氧化氮和炎症介质的产生，刺激神经胶质细胞产生更多的S100B，最终导致血清S100B蛋白水平升高；该研究还发现，S100B可影响脑血流的调节、干扰突触功能、诱导神经细胞凋亡，由此可见，S100B的释放可能对患者认知造成影响，故推测S100B可能与我国近2 400万65岁或以上老年人的轻微认知障碍有关[22]。

González-García等[23]对44例急性脑梗死患者的研究发现，非小动脉闭塞型脑梗死患者S100B蛋白水平明显高于小动脉闭塞型脑梗死患者，但由于研究病例较少，并未单独分析大动脉粥样硬化型和心源性脑栓塞型患者间S100B蛋白的差异。目前，国内外仍缺少对不同亚型脑梗死间S100B蛋白水平差异的可靠大样本量研究，S100B蛋白与脑梗死分型的研究仍有巨大潜力。

心房颤动是心源性脑栓塞最常见的病因，约占心源性栓塞性脑梗死的2/3[24]。与大动脉粥样硬化型脑梗死相比，心房颤动引起的心源性脑栓塞患者年龄偏大，易发生大面积脑梗死，出血转化率、复发率高，并发症较多、预后较差，为诊治带来一定难度。心房颤动发生时，心房不协调的纤维性颤动引起血流动力学改变，血流缓慢或淤滞、内皮功能障碍和高凝状态导致附壁血栓形成，脱落的血栓往往堵塞颅内大动脉，累及多个血管分布区，造成较大面积的梗死，引起脑细胞损伤。受损星形胶质细胞释放S100B蛋白，导致血液和脑脊液中S100B蛋白水平升高，随着S100B蛋白水平的不断提高，其毒性作用不断积累，促使神经炎症进一步发展，从而加重了缺血性神经损伤[6]。此外，心房颤动时心房肌组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强，使细胞内钙浓度升高，引起细胞肥大、凋亡，引发细胞因子释放，产生炎症和氧化应激。颅外来源的S100B蛋白可能是心房颤动引起心源性脑栓塞患者血清S100B蛋白水平升高的另一原因[25]。但Sun等[26]研究认为，S100B蛋白主要在中枢神经系统产生和释放，心肌细胞S100B蛋白的含量有限，表明S100B蛋白并不是血清S100B蛋白的主要影响因素。

2.2S100B蛋白与脑梗死严重程度及预后 血脑屏障破坏导致血清S100B蛋白水平在相关创伤性脑损伤后几乎立即升高[27]。Dassan等[28]的研究显示，急性脑梗死后血清S100B水平不会立即升高，而是在症状出现后8～10 h逐渐升高，72 h时达到峰值，96 h后出现下降。缺血性脑损伤发生时，只有少数细胞立即坏死，其余部分细胞(如半暗带区域的细胞)若未及时恢复灌注，则会经历复杂的过程，导致死亡延迟；此外，血清S100B蛋白水平与梗死体积相关，且在具有溶栓后恶性梗死或出血性转化风险的脑卒中患者中更高。Foerch等[29]研究报道，与无出血脑梗死患者相比，溶栓治疗后发生出血转化患者血栓前期血清S100B蛋白水平的中位数较高(0.14 μg/L比0.11 μg/L，P=0.017)。Missler等[30]研究显示，大脑中动脉闭塞后严重脑梗死患者的血清S100B水平较轻度脑梗死患者明显升高，且梗死后血清S100B蛋白的峰值水平与梗死体积和格拉斯哥昏迷评分相关。Foerch等[31]研究表明，较高S100B值与改良Rankin量表评分相关，脑梗死发病后48 h和72 h获得的单个S100B值与相应的Rankin量表评分相关，可反映脑梗死的预后；研究还发现，所有S100B值与最终梗死体积显著相关，脑梗死发病后48 h和72 h获得的单个S100B值以及曲线下面积和峰值的相关系数最高，特别是脑梗死发病后48 h S100B值<0.4 μg/L是脑梗死发病后6 h内大脑中动脉充分再灌注的指标。Yuan和Bian[32]发现，在一般情况下，若S100B蛋白水平在发病3 d内降至正常，表明脑细胞处于稳定状态，且神经功能能够更好恢复；若S100B蛋白水平缓慢下降则提示存在进行性脑损伤，提示预后不良；若S100B蛋白水平始终维持在较高水平，无降低或升高，表明将出现严重的继发性脑损伤或新损伤，此类患者的死亡率较高。

综上所述，血清S100B蛋白水平与脑梗死后神经功能损伤程度、梗死体积、溶栓后出血性转化及预后等相关。为更好地评估脑梗死后病情的进展和预后，应及早并连续动态监测S100B蛋白水平，若条件有限不能连续监测时，单次检测脑梗死发生后48～72 h的S100B蛋白水平也有助于评估病情及预后，对临床诊治具有一定意义。

2.3S100B蛋白与脑梗死的治疗 S100B蛋白水平可能在未来靶向治疗和改善神经系统疾病预后等方面发挥重要作用。高水平S100B蛋白可刺激促炎症细胞因子的表达，并诱导细胞凋亡，发挥其毒性作用，脑梗死后S100B蛋白水平的升高不仅是神经细胞损伤的结果，还会加重神经炎症的发展，表明针对急性脑梗死损伤的炎症反应可能是脑梗死的治疗靶点。神经保护治疗可以减少高浓度S100B蛋白引起的一氧化氮合成和氧化应激，调节小胶质细胞以及与其相关细胞因子的失衡，减轻局部炎症、微循环受损和血脑屏障，改善营养功能障碍和细胞凋亡，在脑梗死治疗中起重要作用[33]。

此外，Gao等[22]研究表明，S100B蛋白的释放可能影响认知，S100B蛋白可能是脑梗死后认知障碍潜在的治疗靶标，抑制或阻断S100B蛋白水平升高患者S100B蛋白的病理效应有助于减轻患者的认知障碍，并可通过监测S100B蛋白水平评估药物治疗效果。低水平S100B蛋白有助于改善急性脑损伤后的神经新生和功能恢复，并可成为一种新的治疗选择，对某些神经病理状况可能具有治疗潜力。目前，尚未明确划分起保护作用的低S100B蛋白水平与起神经毒性作用的高S100B蛋白水平的精确界限，可能对S100B蛋白靶向治疗药物的研究具有一定的影响。

3 结 语

S100B蛋白作为脑损伤的生物标志物，在脑梗死的诊断中具有重要意义。急性脑梗死患者血清S100B蛋白水平升高，可反映脑梗死的严重程度，并可预测患者预后。不同水平S100B蛋白具有不同的作用，有助于区分确定脑梗死原因、明确诊断脑梗死类型、优化指导脑梗死治疗，不同亚型脑梗死的大样本量S100B蛋白水平研究将对明确各型脑梗死S100B蛋白水平的精确界值，研制S100B蛋白靶向治疗药物提供帮助，是未来S100B蛋白的主要研究方向。