乳腺Paget病靶向治疗的相关讨论

谭 添 吴 悦 李义强

佳木斯大学附属第一医院肿瘤外科，黑龙江省佳木斯市 154002

乳腺Paget病是一种临床少见的特殊类型乳腺癌，又称乳腺湿疹样癌，此病占乳腺肿瘤的1%～3%[1]，由Velpeau在1856年首先提出，后来由James Paget于1874年将其描述为乳头区的溃疡加下部的肿瘤。该病发病缓慢，病程较长，常表现为乳晕湿疹、出血、溃疡以及乳头瘙痒。临床常与乳房湿疹相混淆，该病常伴发乳腺导管原位癌或浸润癌。对于乳腺Paget病的治疗，主要需手术治疗，有浸润者可酌情进行化疗、内分泌治疗、靶向治疗及放疗，还有报告指出通过特定波长的照射可以使肿瘤细胞发生化学反应而起到杀灭作用[2]。对于此疾病的手术治疗方案已较为完善，回顾乳腺癌治疗进程就会发现,内分泌治疗是针对ER受体为靶点最原始的靶向治疗，这里着重探讨乳腺Paget病的靶向治疗。

1 乳腺Paget病的发病机制

对于乳腺Paget病的发病机制，目前还存在很大争议，不过最具代表性的还是乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论。其他的还有因子受体学说、内分泌学说和病毒学说[3]。

首先对于嗜表皮理论[4]，它认为Paget细胞来源于乳腺内部的癌细胞，该细胞沿着乳腺导管侵袭至乳晕。该理论主要解释了那些乳腺Paget病伴肿物的病例。对于转化理论，它的提出则与嗜表皮理论相反，它认为Paget细胞的形成是依靠独立因素，与深部肿物无关，是已经转化为恶性的角质形成细胞或已变性的黑色素细胞。而对于极为罕见的发生于男性的乳腺Paget病，内分泌学说将其解释为雌雄激素的比例失调和激素水平的波动。病毒学说认为乳腺Paget病以及外阴Paget病的发生可能与人乳头状病毒有关，不过此学说至今并未得到任何证实。最有趣的是因子受体学说，Schelflout等在一篇报道中证实，Paget细胞是由表皮细胞释放的Heregulin-α移动因子吸引至乳晕处，该因子主要作用于表达Heregulin-α因子受体的Her-2、Her-3、Her-4的Paget细胞,使Paget细胞趋化至乳头乳晕处，该学说说明了乳头病变同时存在同侧乳腺内的肿块，且二者在因子表达上一致。

2 乳腺Paget病的内分泌治疗

从1896年至今，乳腺癌的内分泌治疗已有几百年的历史，内分泌治疗对雌激素受体ER和(或)PR阳性的乳腺癌患者极其重要。乳腺癌的发生和发展依靠多种激素协调作用[5]，雌激素是刺激乳腺生长最重要的因素，孕激素在其基础上发挥作用。而内分泌治疗的机制主要有以下两点：(1)竞争性阻断雌、孕激素与其受体结合；(2)减少雌激素来源，改变雌激素依赖性肿瘤的生长环境[6]。雌、孕激素受体的检测参考我国《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组化检测指南(2015版)》，应对所有乳腺浸润性或非浸润性癌进行激素受体检测。ER检测中有循证医学证据的是ERα抗体，并建议将ER、PR免疫组化阳性阈值定义为≥1%。对于现代内分泌治疗大体可分为以下几个方面：卵巢功能抑制、抗雌激素药物、孕激素、雄激素和芳香化酶抑制剂。根据《乳腺癌诊疗指南(2017版)》[7]对于ER阳性率为1%～9%的患者不建议放弃化疗，并在完成化疗后考虑进行内分泌治疗；但对绝经前患者ER阳性率为1%～9%的患者不建议采用卵巢功能抑制联合口服内分泌药物方案，且内分泌治疗不建议与化疗同时进行。

既然乳腺癌的内分泌治疗的前提是其激素受体(ER、PR)表达情况，那我们不妨将研究和讨论的重点放在乳腺Paget病的发病类型与受体表达情况上。乳腺Paget病可以以如下三种方式中的一种呈现：(1)与潜在的浸润性癌症并存；(2)与原发性导管原位癌(DCIS)相结合；(3)单独没有任何潜在的浸润性乳腺癌或DCIS。具体哪一种类型在发病率中独占鳌头？在美国有一项实验，共有1 704名合格的患者进行分析，其中包括859例(50.4%)患有Paget病伴浸润性导管癌，618例(36.3%)患有Paget病伴DCIS，227例(13.3%)仅患Paget病，此数据说明乳腺Paget病多数伴有浸润形态，而大宗数据也证实大多数乳腺Paget病患者存在浸润性癌，而无法触及肿物的病例半数也存在导管内癌。接下来说说对于ER与PR在乳腺Paget病中的表达情况，Caliskan等在对114例乳腺Paget病的报道中得出：114例病例中68例伴有浸润性导管癌，其中56%为ER阴性、65%为PR阴性、88%为Her-2阳性，而组织学3级占到62%。流行病学和最终结果(SEER)报道：共1 642例乳腺Paget病患者，伴浸润性的高级别癌多且ER、PR阳性率低。还有相同结果的文献报道：乳腺Paget病的ER、PR阳性者较少，国内的一些数据相也相继印证了这一点[8]，如ER或PR>20%的病例仅占12.5%，而Her-2阳性占到56.25%。似乎大多案例都指向一个方向就是对于乳腺Paget病来说，它的ER受体表达阴性率高于阳性率。当然也有一些相反的案例，如Bernadette等在文献中报道ER(雌激素受体)、AR(雄激素受体)、Her-2基因均可在乳腺Paget病中表达。分析了58例临床案例，其中，AR阳性占到了97%，ER阳性占到了88%，Her-2阳性占到了80%，PR(孕激素受体)均阴性。其中ER高表达的案例是单纯性Paget病还是伴有浸润的癌症并没有明确说明，不过AR的表达似乎为雄激素受体拮抗剂的可用性提出了新的依据。

对于伴有浸润的乳腺Paget病按照乳腺癌的治疗方式即可，此处不多作赘述，而对于无浸润的乳腺Paget病是本次讨论的核心。无浸润的类型即指原位癌(包括导管内癌和小叶原位癌)，既往对于这两者手术切除已成为主要治疗方式，而缺少化疗指征已成为定论。不过，对于内分泌治疗是否有效的探讨还存在争议，其实早在十几年前就有人曾比较过对于导管内癌的他莫昔芬治疗是否有意义，结果为给予他莫昔芬治疗的患者5年治疗失败率有所降低，而发展为浸润癌的概率也有所下降。对于一些可能发展为浸润癌的病变内分泌治疗可能会起到一定的预防作用，但仅能保护少数人的治疗方案是否违背社会伦理道德一直存在广泛争议。

许多研究表明：乳腺癌ER阳性率越低预后越差，KNIGHT等曾报道乳腺癌ER(+)者术后早期复发转移率较ER(-)者低，首次指出，在乳腺肿物大小同等, 腋淋巴结状况一样的情况下，ER是乳腺癌的一个独立预后因素。多数学者认为，ER水平应作为乳腺癌预后的一个参考因素，即多数ER(+)患者的术后复发转移率低复发时间推迟。综上所诉，ER阴性、PR阴性组乳腺癌为高危组，尽可能采取手术治疗与化疗及靶向治疗。

3 乳腺Paget病的靶向治疗

靶向治疗在于通过与特定的受体结合从而发挥作用。人表皮生长因子受体2(Her-2)广泛表达于人体正常组织，它可以与EGFR家族其他成员结合成异二聚体，从而激活下游通路，参与细胞的信号传导，从而影响细胞的增值与存活[9]。在抗Her-2的靶向治疗药中，曲妥珠单抗是最早批准上市的靶向药物，乳腺癌诊疗指南认为在Her-2受体阳性基础上对于T1c及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗；T1b患者推荐使用曲妥珠单抗辅助治疗；T1a患者可考虑使用曲妥珠单抗辅助治疗，尤其伴有高危因素者，如激素受体阴性、分极差、Ki-67高等。曲妥珠单抗标准用药时间为1年，其主要不良反应为心脏毒性(尤其与AC方案合用时)和(或)过敏反应。对于Her-2受体阳性的乳腺癌患者其实并不少见，有报道称乳腺癌患者Her-2表达阳性率为15%～20%，但对于乳腺Paget病而言，Marczyk等[10]在另一文献中报道Her-2基因在乳腺Paget病中的阳性表达率为80%，这其中Her-2阳性的乳腺Paget病大多数伴随乳腺导管内癌和浸润癌，对于伴有浸润的乳腺Paget病患者，使其按照指南中浸润癌的治疗方案已可以很好的解决。另外对于微浸润患者来说目前还没有足够的证据证明其能在曲妥珠单抗治疗中受益，而对于大多数原位癌来说，其受体Her-2表达一般均为阳性，这个规律甚至好多临床资深的医生也并不知道，不过这种Her-2受体的高表达是否具有靶向治疗的意义却有待商议。

所以可以大胆推测，对于乳腺Paget病患者来说，其内分泌治疗的适应程度暂且有限，可以适当选择化疗或靶向治疗。随着时代的进步，传统的病理形态学诊断及临床分期已经难以适应现代肿瘤的发展，对于肿瘤的诊断已进入新时期，以肿瘤表达差异为基础的分子分型为乳腺癌的诊疗及预后提供了重要意义[11]。根据2017年乳腺癌诊疗指南中分子分型的诊断，乳腺Paget病大多属于Her-2型，有研究表明对于Her-2过表达型其预后质量较差，主要有放疗抵抗和易复发转移。对于乳腺Paget病大多伴有导管原位癌或浸润性肿物，使得临床治疗更局限于手术及术后的化疗与靶向治疗。现关于乳腺Paget病靶向治疗的文献暂且有限，还不能决定其今后的命运，乳腺Paget病是否真的适用于靶向治疗还有待进一步确认，但相信随着科学的进步与内分泌治疗的发展，乳腺Paget病的治疗总有一天会不再局限。