威罗菲尼治疗BRAFV600E突变型转移性结肠癌1例∗

赵红飞 汪子书

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科，安徽省蚌埠市 233000

1 病例资料

患者，男性，53岁，于2014年9月8日以“右上腹部隐痛1周”为主诉入院。曾于2013年7月23日行“左半结肠癌根治术”，术中探查肝、胆、脾、胃未见异常，肿块位于降结肠与乙状结肠交界处。术后病理示：结肠腺癌，Ⅱ～Ⅲ级，溃疡型，肿块局部浸润至浆膜层，肿块旁淋巴结(+)1/1，上下切缘(-)。行K-ras监测提示未见突变。术后予以FOLFOX4方案化疗8周期，末次化疗时间2014年1月20日。查体：神志清楚，肝区压痛(+)，肝肋下未触及。2014年9月9日复查CA199：>1 200KU/L；上腹部CT增强CT示：肝左叶低密度影，伴有轻度强化。肝穿刺病理示：腺癌。“左半结肠腺癌伴肝转移”诊断明确。予以“贝伐单抗+FOLFIRI”方案化疗3个周期后复查上腹部CT见肝脏转移灶缩小，遂行“腹腔镜下肝左外叶切除术”，术后病理结果示肝脏病灶均为纤维性病变，未见癌细胞。术后继续予以原方案化疗3个周期，复查未见转移征象并予以“贝伐单抗+卡培他滨”维持化疗6个周期，后因患者出现手足综合征，停用卡培他滨，继续予以“贝伐单抗”靶向治疗，期间定期复查未见转移征象。2016年1月22日患者出现上腹部疼痛，影响睡眠，伴有食欲减退。上腹部CT示：肝脏多发转移瘤。CEA 13.02ng/ml，CA199>1 000.00IU/ml。ALT 73U/L，AST 45U/L。考虑病情进展，予以“伊立替康+雷替曲塞+贝伐单抗”方案化疗3个周期，期间一直予以吗啡缓释片20mg q12h控制癌痛，并根据病情逐渐增至40mg q12h。随后行PET-CT检查示：肝脏多发转移瘤，肺转移瘤；双侧下颈部、锁骨上下区、纵隔内多发淋巴结转移，腹腔内肝门区、肝胃间隙、肠系膜区及腹膜后大血管旁多发淋巴结转移。患者外院行基因检测提示BRAFV600E基因突变，于2016年4月10日开始口服威罗菲尼(960mg bid)并继续予以贝伐单抗治疗，后患者腹痛次数明显减少，口服吗啡缓释片 10mg q12h即可控制癌痛，后口服盐酸曲马多 50mg q12h即可较好地控制癌痛。在口服威罗菲尼1个月后患者复查上腹部CT可见肝脏转移灶减少，CEA及CA199正常，ALT及AST亦降至正常范围。此后每月定期复查亦未见病情进展征象。口服威罗菲尼期间，患者出现轻微关节痛、疲乏、无力等副反应，症状轻微，未予以特殊处理。2017年3月4日患者因“重症肺炎”去世。从口服威罗菲尼开始，患者总生存期达11个月。

2 讨论

BRAF突变与转移性结肠癌的预后不良密切相关，尤其是当其伴有微卫星稳定时预后更差[1]。而BRAF突变转移性结肠癌的治疗一度成为肿瘤学界治疗的难题，BRAF抑制剂威罗菲尼的出现为本病患者带来了曙光。

BRAF突变型结肠癌患者的总生存期非常短，仅有4.7个月。在所有转移性结直肠癌患者中，其发生率5%～10%，而在所有结直肠癌中，其发生率仅有1%[2]。BRAF基因突变多发生在第15号外显子，因第1 799位核苷酸由胸腺嘧啶突变为腺嘌呤，导致其编码的谷氨酸被缬氨酸取代，使BRAF激酶活性增强，导致MER-ERK通路异常持续激活，使细胞失去正常的调控，最终导致肿瘤细胞的发生。基于此机制，BRAF抑制剂应运而生，尤其是威罗菲尼，因其是BRAFV600E特异性抑制剂，大大提高了BRAFV600E突变转移性结肠癌患者及转移性恶性黑色素瘤患者的总生存期及无进展生存期。

在2011年，BRAF抑制剂威罗菲尼经FDA批准快速上市，用于治疗BRAFV600E突变的恶性黑色素瘤并取得了良好的疗效[2]。随后针对其他BRAF突变恶性肿瘤的研究陆续开始，如转移性结肠癌、甲状腺癌、中枢神经系统肿瘤及肺腺癌[3]。同BRAF突变型恶性黑色素瘤一样，耐药现象也出现在BRAFV600E突变结肠癌中，并常在威罗菲尼治疗半年后出现，其机制尚不明确。有学者[4]认为RAS突变重新激活MAPK通路及MEK-ERK通路重新激活可能是BRAFV600E抑制剂耐药机制。幸运的是，本例患者在使用威罗菲尼联合贝伐单抗治疗11个月内未出现耐药现象。

使用威罗菲尼过程中最常见的副反应是皮疹、关节痛、脱发、光过敏[5]。在治疗期间应避免日光照射以防止光过敏及皮肤损害。本例患者仅出现了1级不良反应：关节痛、疲乏、无力。因反应较轻微，本例患者在威罗菲尼治疗期间可进行正常的日常工作及社会活动，这也是此药物最重要的优势。根据文献调查，BRAFV600E突变型结肠癌似乎是最难治的结肠癌，但其特异性抑制剂威罗菲尼的出现为其治疗带来了一丝光明。本例从口服威罗菲尼至其死亡，总生存期已达11个月，远远超过我们的预期。对于BRAF抑制剂耐药患者的治疗，尚无明确的治疗方法，但BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂或BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAFV600E突变型转移性结肠癌的效果要高于单用BRAF抑制剂。