普拉洛芬对糖尿病患者白内障术后视力和黄斑厚度的影响△

谭舟利 范玮

白内障是糖尿病患者的主要致盲疾病之一，糖尿病患者白内障超声乳化摘出术后并发症的发生率高于非糖尿病患者[1]，其中黄斑水肿为常见并发症之一。黄斑水肿为黄斑区的视网膜增厚或囊样液化腔，可分为临床型黄斑水肿(clinical significant macular edema)和亚临床黄斑水肿(subclinical macular edema)。根据Diabetic Retinopathy Clinical Research Network(DRCRnet)的定义，亚临床黄斑水肿为检眼镜检查未发现黄斑中心凹水肿，但光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查发现黄斑中心凹视网膜厚度增加；临床型黄斑水肿为临床检眼镜发现的位于黄斑中心一个视盘直径范围内的视网膜增厚[2]。18.7%的亚临床黄斑水肿在2 a内发展成为临床型黄斑水肿[3]，尽早发现亚临床黄斑水肿并及早干预治疗，能提高术后视觉质量。

OCT是发现黄斑疾病的有力工具，敏感性优于常规的检眼镜检查[4]。OCT血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一种非侵入性的视网膜血管成像技术，可用于各种视网膜血管疾病的诊断和随访，应用于糖尿病性视网膜病变，能发现黄斑区的微血管瘤和无灌注区[5]。

白内障术后黄斑水肿的发生与血-视网膜屏障的破坏及炎性因子的释放有关，其主要治疗药物包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素和抗VEGF药物[6]。非甾体类抗炎药的作用机制主要为抑制环氧合酶，从而阻止炎性介质前列腺素的合成[7]。普拉洛芬滴眼液是局部非甾体类抗炎药的一种，在眼科应用广泛。本研究将着眼于糖尿病患者白内障术后黄斑厚度的变化，使用OCT观察普拉洛芬对黄斑水肿发生率的影响，探讨糖尿病患者白内障术后黄斑水肿的预防，从而进一步提高患者术后视觉质量。

1 资料与方法

1.1一般资料前瞻性研究。研究对象为2015年9月至2016年3月于四川大学华西医院眼科行白内障超声乳化摘出联合人工晶状体植入术的糖尿病患者。纳入标准为：(1)内科确诊为2型糖尿病；(2)术前常规眼底检查视网膜正常且OCT检查未见黄斑水肿。排除标准为：(1)对非甾体类药物过敏；(2)术前1周内全身行非甾体类药物治疗；(3)术中或术后出现并发症(如术中后囊破裂、术后感染或人工晶状体移位等)；(4)既往有眼底病变。入选患者随机分为试验组和对照组。试验组术前3 d开始使用普拉洛芬滴眼液(普南扑灵，Sunju Pharmaceutical Co.Ltd.，日本；每天4次)和左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥，参天制药株式会社；每天4次)滴眼；对照组术前3 d开始使用左氧氟沙星滴眼液(每天4次)滴眼。两组患者术后用药相同，即妥布霉素地塞米松滴眼液(典必殊S.A.Alcon Couvreur N.V.)第1周每天4次，从第2周开始每周减量1次，共使用4周；普拉洛芬滴眼液每天4次，共用4周。本研究遵循赫尔辛基宣言，参加者均签署知情同意书和手术同意书。

1.2检查项目所有入选患者术前记录基本信息，包括年龄、性别、糖尿病病程、术前1个月平均空腹血糖水平。术前检查包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼压、裂隙灯检查及常规白内障术前特殊检查。OCT检查采用CIRRUS HD-OCT MODEL 5000仪(Carl Zeiss)，扫描模式为：Macular Cube 512×128，即以黄斑中心凹为中心，行6 mm×6 mm范围内的512×128线性扫描；部分患者行Angiography 6 mm×6 mm和Angiography 3 mm×3 mm扫描。扫描时采用内注视的办法，即嘱被检查者注视镜头内的注视点，检查完毕后利用系统自带的分析软件进行图像分析。需要记录的指标为：(1)黄斑厚度：本研究设定为黄斑中心区平均厚度，即以黄斑中心小凹为圆心，直径1 mm的圆形区域；(2)黄斑区6 mm×6 mm和3 mm×3 mm的OCTA图像。所有OCT检查均由同一医师完成，如有显见的软件判断错误，由同一医师进行手动校正。

1.3手术方法术前使用复方托吡卡胺滴眼液(美多丽，参天制药株式会社)散大瞳孔，使用盐酸奥布卡因滴眼液(倍诺喜，参天制药株式会社)行表面麻醉。采用标准的白内障超声乳化吸出联合人工晶状体植入术，即做透明角膜切口(1.8～2.2 mm)，前房注入黏弹剂，连续环形撕囊(5.0～5.5 mm)，水分离和水分层，超声乳化吸出混浊的晶状体核，灌注/抽吸吸出晶状体皮质，注入黏弹剂，囊袋内植入人工晶状体并调正其位置，吸出残余黏弹剂，重建前房，水密切口或缝合切口，指测眼压正常，手术结束。全部手术均由同一经验丰富的医师完成。记录术中有效超声乳化时间(effective phacoemulsification time，EPT)。

1.4术后随访于术后1周、1个月行BCVA等眼部常规检查，并于术后1个月行OCT检测黄斑厚度，典型黄斑厚度增加者行OCTA。

1.5统计学处理使用SPSS 20.0软件进行统计学分析，使用单个样本K-S检验和Q-Q图检验对计量资料进行正态分布检验，满足正态分布或近似正态分布的资料采用均数±标准差表示。两组患者年龄、糖尿病病程、EPT以及术前、术后1周、术后1个月的BCVA和黄斑厚度均采用独立样本t检验；术前两组性别构成比采用卡方检验；两组术眼晶状体核分级采用秩和检验，两组术后黄斑水肿的发生率采用Fisher精确检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基线对比44例(66眼)患者完成了术后1个月的随访，其中试验组20例(33眼)，对照组24例(33眼)。两组患者术前基线资料对比差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料对比

2.2BCVA术后1周，对照组BCVA为(0.31±0.35)logMAR，试验组为(0.10±0.23)logMAR，两组相比差异有统计学意义(P=0.005)，试验组优于对照组；术后1个月，对照组BCVA为(0.12±0.21)logMAR，试验组为(0.07±0.21)logMAR，两组相比差异无统计学意义(P=0.300)。术后1周、1个月，两组BCVA均较术前显著提高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

2.3黄斑厚度术后1个月，对照组黄斑厚度为(256.70±40.84)μm，与术前相比差异有统计学意义(P=0.003)，黄斑厚度显著增加；试验组为(249.09±22.89)μm，与术前相比差异无统计学意义(P=0.150)。两组典型OCT图见图1。

图1 两组患者治疗前后典型OCT图

2.4黄斑水肿采用黄斑厚度增加超过30%为发生黄斑水肿的标准。术后1周，对照组3眼(9.1%)发生黄斑水肿，试验组0眼，两组间黄斑水肿发生率差异无统计学意义(P=0.240)；术后1个月，对照组5眼(15.2%)发生黄斑水肿，试验组0眼，两组间黄斑水肿发生率差异无统计学意义(P=0.053)；但术后试验组黄斑水肿发生率均较对照组低。

对照组5眼配合良好地完成了OCTA检查，其中3眼的OCTA可见黄斑中心凹周围的微血管瘤及无灌注区；1眼存在明显的黄斑囊样水肿，在OCTA上可形成伪影；1眼未观察到微血管瘤以及无灌注区。试验组2眼配合良好地完成了OCTA检查，未观察到微血管瘤以及无灌注区。见图2和图3。

图2 试验组与对照组术后1个月时OCTA(3 mm×3 mm)。A：对照组，72岁女性患者左眼(糖尿病病程约7 a，术前常规OCT检查未见黄斑水肿)，术后OCTA可见黄斑水肿形成的伪影(橙色矩形框内)和呈囊样扩张的微血管瘤(橙色圆形区域内)；B：试验组，69岁女性患者右眼(糖尿病病程约6 a，术前常规OCT检查未见黄斑水肿)，术后OCTA可见黄斑区血管显示清晰，无明显的微血管瘤和黄斑水肿形成的伪影

图3 试验组与对照组术后1个月时OCTA(6 mm×6 mm)。A：对照组，72岁男性患者左眼(糖尿病病程约8 a，术前常规OCT检查未见黄斑水肿)，术后OCTA可见扫描区域周边的微血管瘤和无灌注区(橙色矩形框内)；B：试验组，68岁男性患者(糖尿病病程约6 a，术前常规OCT检查未见黄斑水肿)，术后OCTA可见扫描区域内血管显示清晰，无明显的微血管瘤和无灌注区

3 讨论

根据测量方法的不同，诊断黄斑水肿有不同的标准。在本研究中，选择黄斑厚度增加超过30%作为黄斑水肿的标准[8]，理由如下：正常OCT检查每次重复测量之间有一定的变异系数，约为10%[9]；在一篇前瞻性队列研究中，白内障超声乳化摘出术后1个月，黄斑厚度增加超过30%者在术后3个月时黄斑厚度没有降至术前水平，而是继续增加[8]，故该类黄斑水肿为进展期黄斑水肿，而并非短期一过性的黄斑增厚；综合以上两方面，我们选择黄斑厚度增加超过30%作为本研究中确定黄斑水肿的标准。

有系统评价和Meta分析表明，非甾体类抗炎药物能降低普通人群白内障超声乳化摘出术后黄斑水肿的发生率[7]。在本研究中，试验组术前预防性使用普拉洛芬，术后1周和1个月无黄斑水肿的发生。对照组术前未使用普拉洛芬，术后1周黄斑水肿发生率为9.1%，术后1个月发生率为15.2%，虽然两组黄斑水肿发生率间差异无统计学意义，但试验组黄斑水肿的发生率相对更低，没有表现出统计学上的差异可能与纳入的样本量较少有关，后续还将增加样本量以及延长随访时间，继续观察术后黄斑水肿的转归。

有研究表明，非甾体类抗炎药物能促进普通白内障患者术后短期(1个月以内)视力的提高[10]。本文试验组与对照组术后1周和术后1个月BCVA均较术前明显提高，两组间术后1周的BCVA差异有统计学意义，试验组优于对照组，说明对于糖尿病患者，术前预防性使用普拉洛芬同样有助于术后短期视力的恢复。前期有文献报道，白内障术后1周为前房炎性反应高峰期[11]，我们后续拟采用激光蛋白细胞检测仪进行前房炎性反应检测，以定量、客观的指标来进行视力与前房炎性反应的相关性分析。

Kim等[8]研究发现，糖尿病患者白内障术后1个月时黄斑厚度较术前明显增加。在本研究中，对照组术前未预防性使用非甾体类抗炎药物普拉洛芬，术后1个月时，黄斑厚度大于术前，差异有统计学意义，与文献结果一致[8]。而试验组术后1个月时的黄斑厚度与术前相比差异无统计学意义，提示术前预防性使用普拉洛芬能缓解术后1个月时的黄斑增厚。糖尿病患者行白内障手术不仅会引起术后黄斑厚度的改变，若患者术前就已合并糖尿病性视网膜病变，白内障手术还可能加重原有视网膜病变发展的程度[12]，故术后应尤其注重眼底检查以便及时发现病变。

从本文中对糖尿病患者术后1个月的OCTA结果可以看出，OCTA对于黄斑区视网膜微血管瘤及无灌注区的显示，能帮助明确糖尿病黄斑水肿伴早期血管和灌注异常的诊断，以便在视力严重受损之前能及时进行干预和治疗。在视网膜分支静脉阻塞中，黄斑区的囊样水肿在OCTA图像上可形成伪影[13]，在本文随访的糖尿病患者中，同样可以发现因黄斑水肿在OCTA上形成的伪影，提示OCTA在糖尿病患者黄斑水肿的诊断与随访中也有较高的价值。该检查为无创检查，尤其适用于不能耐受FFA造影者和需要反复进行眼底血管成像检查者。但本文中观察的病例数有限，在此仅作为典型个例分析。OCTA在糖尿病患者白内障术后随访中的应用还需更大样本量的研究。

综上所述，对行白内障超声乳化摘出术的糖尿病患者，术后应早期对眼底情况密切随访，尤其注意黄斑区视网膜厚度的变化，对无明显黄斑囊样水肿，但出现了黄斑区视网膜增厚的亚临床黄斑水肿患者，及时干预治疗，避免其进一步发展成为临床型黄斑水肿损害患者术后视力。术前预防性使用普拉洛芬滴眼液可一定程度上降低糖尿病患者白内障术后黄斑水肿或黄斑区增厚发生的风险。