免疫性血小板减少症的中西医结合治疗现状

王 蓉，秦 兰

(1.新疆医科大学，乌鲁木齐 830000； 2．新疆医科大学附属中医医院血液科，乌鲁木齐 830000)

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)约占临床出血性疾病的30%[1]。其可于任何年龄发病，成人发病率为(5～10)/10万，且随年龄的增长而升高，60岁以上人群的发病率为4.62/10万，而60岁以下人群的发病率为1.96/10万[2]。ITP的临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏出血，甚至颅内出血，出血死亡率高，相关并发症多，严重影响ITP患者的生活质量及生命安全，同时给患者及社会带来沉重的经济负担[3-4]。因此，研究ITP的治疗方法及降低其复发率具有重要意义，如何将ITP患者的血小板提升至“安全范围”以减少出血症状，提高患者的生活质量成为当前的研究热点。相对单一现代医学或传统医学，中西医结合治疗ITP优势明显，这一观点得到广大医师的认可及支持。为进一步提高ITP的治愈率、降低复发率，在使用现代医学及传统医学治疗的过程中，两者联合使用的优势愈加凸显。现就ITP的中西医结合治疗现状予以综述，以更好地服务临床。

1 中医治疗现状

针对ITP的中医治疗方法主要包括以下几种：①中药辨证论治。中药辨证论治是以祖国医学为理论基础的个体化施治，其可显著提高患者的生活质量。根据中医辨证，ITP可分为血热妄行、阴虚火旺、气不摄血、瘀血阻络4种类型，分别予以犀角地黄汤、茜根散或玉女煎、归脾汤、桃红四物汤。近年来，许多医家针对ITP的中药辨证论治提出了新见解。刘锋教授认为，ITP易迁延，病机易转化；治疗急性以清热解毒、凉血止血为要，慢性则以温阳补虚为主，活血祛瘀贯穿始终[5]。杨文华教授总结出经验性方剂“凉血解毒汤”及“益气摄血方”，它们在治疗中可拮抗激素、减毒增效，临床疗效明确[6]。同时全日城等[7]证明，益气通阳法通过降低自然杀伤T细胞、CD3DR+活化T细胞水平，提高CD4+/CD25、调节性T细胞和辅助性T细胞2水平，显著改善免疫紊乱状态，从而改善外周血小板水平。王祥麒教授认为，治疗ITP当首选调理脾脏，同时将止血、调血、活血贯穿于疾病始终[8]。此外，李海霞等[9]提出，ITP以脾虚为本，湿邪为其病理因素，故治疗上以健脾祛湿为主，能取得良好的临床疗效。可见，中药辨证论治是因人而异的个体化治疗，且在疾病的不同阶段，所用方药及治法均不同。②中成药治疗。近年来，由于中成药具有疗效确切、携带及服用方便的优势，所以在ITP的治疗过程中，其所占比例逐年升高。李军体等[10]报道了1例ITP患者在口服人参归脾丸后停用西药治疗，最终达到临床治愈。杨继翔[11]发现，升血小板胶囊可减少激素用量，降低复发率，减少激素不良反应。③其他中医特色疗法，包括鼻腔填塞疗法、口腔含漱疗法等，它们在止血方面疗效确切。

2 现代医学治疗现状

2.1单一治疗 现代医学单一治疗ITP主要有一线治疗及二线治疗两种方案。其中，一线治疗方案包括激素及丙种球蛋白，二线治疗方案多样，但目前尚缺乏关于最佳二线治疗方案的严格随机对照临床研究。

2.1.1肾上腺糖皮质激素(包括常规剂量泼尼松及大剂量地塞米松) 目前，肾上腺糖皮质激素仍是临床治疗ITP有效率最高的单一治疗方案。其中，泼尼松的起始剂量为1 mg/(mg·d)，病情稳定后快速递减至最小维持剂量(<15 mg/d)。但长时间使用泼尼松可诱发骨质疏松、高血压、糖尿病、感染、消化道出血等药物不良反应。同时，也可使用大剂量(40 mg/d)地塞米松治疗ITP，连续使用4 d，无效可在半月后重复1个疗程。虽然肾上腺糖皮质激素的有效率可达70%～80%，但在激素递减过程中或停药后ITP的复发率较高[12]。与常规剂量泼尼松相比，1个或两个疗程的大剂量地塞米松其初始反应率及完全反应率更高，且反应时间更短[13]。但远期疗效欠佳，复发率高，且仅有少部分患者可耐受多疗程使用大剂量地塞米松治疗。目前，对于大剂量地塞米松的使用疗程尚无定论。在使用肾上腺糖皮质激素治疗ITP的过程中，如何在停药后降低复发率，提高患者对治疗的耐受性是临床面临的巨大挑战。

2.1.2人血丙种球蛋白 人血丙种球蛋白疗效明确，起效速度快，一般在24 h内血小板数值即可升高，但其作用维持时间短，仅1个月左右血小板即回落至治疗前水平。一项研究表明，静脉注射人血丙种球蛋白-SN10%(一种新的10%人血丙种球蛋白制剂)治疗ITP成人患者的有效率可达75.7%，且其反应率与患者疾病所处的阶段及先前的治疗方案无关，但其疗效维持时间与其他剂量的人血丙种球蛋白相比无明显优势[14]。此外，大剂量丙种球蛋白价格昂贵，长期使用会给家庭及社会带来沉重的经济负担。

2.1.3脾切除 脾脏是人体重要的免疫器官，是自身抗体产生的主要部位，也是血小板破坏的重要场所。关于ITP的发病机制，至今尚未明确，但其与免疫失调密切相关已得到证实[15]。因此，在现有理论的基础上，脾切除是最直接有效的治疗方案。Togasaki等[16]研究发现，脾切除作为一种疗效明确的治疗方案，其有效率可达60%～80%。其中，年轻患者应用脾切除的有效率明显高于老年患者，且随着我国老年人口的进一步增长，可耐受脾切除人群的比率逐年下降[17-18]。虽然在临床工作中，脾切除有效率高，但其疗效维持时间却不尽如人意，且脾切除后复发患者的治疗尤为棘手，往往使用多种药物联合仍无法缓解。

2.1.4免疫抑制剂 随着ITP与免疫失调相关的观点被越来越多的人认可，免疫抑制剂的使用也越来越广泛。目前，临床常用于治疗ITP的免疫抑制剂为麦考酚酸吗乙酯、环孢素A、环磷酰胺、长春新碱、硫唑嘌呤等。长期使用免疫抑制剂的主要药物相关不良反应包括骨髓抑制、肝损害、高血压及继发性肿瘤等，多数ITP患者通常因不能耐受药物相关不良反应而停止用药。因此在免疫抑制剂的使用过程中，如何避免其不良反应成为难点。而霉酚酸酯作为一种新型的免疫抑制剂，患者在接受其治疗后很少发生严重的不良反应，这为接受免疫抑制剂治疗的人群提供了一种更为理想的治疗方案。因此，霉酚酸酯在临床中逐渐取代了传统免疫抑制剂[19]。

2.1.5促血小板生成药物 近年来，ITP的发病机制被证明与血小板破坏增加和生成减少密切相关[17]。而促血小板生成药物是目前治疗手段中唯一能直接促进血小板生成的药物。该类药物包括重组人血小板生成素及血小板生成素受体激动剂。其中，血小板生成素受体激动剂包括罗米司亭及艾曲波帕。罗米司亭是原发性ITP患者的高效治疗选择，80%～90%的患者治疗后血小板计数稳步增加；然而，在维持血小板计数升高时间的临床实践中，缺乏关于如何以及何时逐渐减少该药的指南或建议[20]。文献报道，艾曲波帕治疗ITP的有效率可达81.8%(180/220)，且不良反应发生率较低[21]。Saleh等[22]研究发现，ITP患者在接受艾曲波帕治疗3年后，其有效率可达88%(264/299)，且出血症状发生率从56%(167/299)下降至11%(33/299)，不良反应发生率仅为6%(18/299)。在不同类型的血小板生成素受体激动剂药物使用过程中，Mingot-Castellano等[23]发现不同类型的血小板生成素受体激动剂在反应率、反应时间、反应稳定性、反应持续时间、安全性方面差异无统计学意义。Agnelli Giacchello等[24]研究发现，使用血小板生成素受体激动剂可以使脾切除长期安全的推迟，但仍需更多的数据来评估脾切除术前血小板生成素受体激动剂的影响。另外，Wong等[25]研究发现长期使用艾曲波帕可有效维持血小板计数为50×109/L或更高，并缩短大多数患者的出血时间。但罗米司亭与艾曲波帕价格昂贵，不适宜在基层医院广泛使用。临床治疗发现，艾曲波帕与罗米司亭在停药后ITP的复发率高，而停药后的后续治疗方案仍在探索中。

2.1.6利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种较常使用的二线治疗方案，其标准剂量(375 mg/周)在ITP中的总初始反应率为60%，随访2年后反应率为30%～40%，随访5年持续反应率仅为20%[26]。同时，有研究提出使用低剂量(100 mg/周或100 mg/m2)利妥昔单抗治疗ITP，该研究共纳入329例患者进行疗效评估，最终得出反应率为63%，完全缓解率为44%，且不良反应发生率较低[27]。可见，低剂量利妥昔单抗与标准剂量利妥昔单抗的有效率相当，但远期疗效仍未达到理想范围。

2.1.7达那唑 达那唑一直被认为是较为理想的二线治疗方案，据报道该药的短期反应率为57%～67%，长期反应率为40%[28]。女性患者随着年龄的增加，其接受达那唑治疗后的缓解率会不断升高，这可能与ITP老年女性患者体内雌激素分泌减少及骨髓增生程度相对较低有关。在使用达那唑治疗的过程中，还应考虑肝毒性、静脉血栓形成的风险及警惕男性前列腺癌的发生。男性患者服用达那唑期间应监测前列腺特异性抗原。当前列腺特异性抗原水平升高时，应停止达那唑治疗,并进一步行泌尿系统检查，排除前列腺癌的可能。此外，fostamatinib的出现为ITP的治疗带来新进展。fostamatinib是一种口服给药的小分子脾酪氨酸激酶抑制剂，其被批准用于治疗对一线治疗方案及其他二线治疗方案反应不佳的ITP成人患者。在临床试验中，针对皮质类固醇、血小板生成素受体激动剂、利妥昔单抗和(或)脾切除治疗无效或复发的患者，fostamatinib可提供持久而有效的治疗效果。大多数对其有反应的患者，血小板计数可>50×109/L，治疗效果维持时间可超过12个月。但也有不良反应，最常见的为腹泻、高血压、恶心、头晕和丙氨酸转氨酶上升，但大多数不良反应较轻，且可自动消失或在接受药物治疗后可以得到有效控制[29]。

2.2药物联合治疗 ITP的治疗多用单药治疗，但针对激素治疗无效、激素治疗后复发、难治性及慢性患者多采用药物联合使用。周海等[30]发现，对于激素治疗无效或激素治疗后复发的ITP患者，利妥昔单抗联合重组人血小板生成素治疗可提高其完全反应率，且起效时间较单药治疗明显缩短。李燕等[31]发现，运用大剂量地塞米松联合重组人血小板生成素治疗初治重症ITP患者3 d，血小板即可达到“安全范围”，这大大降低了重症患者的病死率。在重症患者中，由于患者血小板数值过低且出血症状明显，故输注血小板往往不可避免，但曹静等[32]发现，重组人白细胞介素-11联合糖皮质激素治疗ITP患者可缩短起效时间，避免因血小板数值过低而输注血小板，减轻患者的经济负担。在使用药物联合治疗的患者中，复发难治性ITP患者居多，且预后较差，疗效欠佳，患者往往难以耐受药物的不良反应。而韩晓丹等[33]发现，利用利妥昔单克隆抗体和地塞米松联合环磷酰胺治疗复发难治性ITP患者疗效理想，且患者耐受性较好。但其在治疗中发生感染的可能性较大，因此临床使用前应慎重评估患者感染风险。周洪静和郝云良研究[34]发现，大剂量地塞米松联合重组人血小板生成素可迅速提升血小板数值，且可显著减轻患者的经济负担。但关于停用重组人血小板生成素后的治疗方案尚缺乏定论。鱼强和刘岐焕研究[35]发现，小剂量利妥昔单抗辅助重组人血小板生成素联合激素方案治疗ITP效果优于重组人血小板生成素联合地塞米松治疗方案，且可显著改善血红蛋白、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间以及空腹血糖水平等指标，同时不良反应并未较单药治疗增加。这一发现为ITP合并贫血和(或)糖尿病患者的治疗提供新个体化治疗方案。季美华等[36]报道了1例小剂量利妥昔单抗联合环孢霉素A抢救ITP并发蛛网膜下腔出血的成功案例，这为伴发致死性出血的ITP患者提供了一种新的有效抢救手段。但由于仅为个案，其疗效证实及更广泛的推广应用仍需更多的临床数据支持。

3 中西医结合治疗现状

3.1中医药联合一线治疗方案 在ITP的治疗中，激素及丙种球蛋白疗效确切，但其不良反应不可忽视，而中医药联合激素或丙种球蛋白可提高疗效，拮抗其不良反应。①中医药联合激素治疗：激素治疗为ITP的一线治疗方案，其有效率高，但长期使用所带来的不良反应的危害往往超过疾病本身的危害，因此如何控制激素治疗所带来的不良反应非常重要。鲍计章等[37]在采用生血灵联合激素治疗ITP时发现，其可有效升高血小板计数，减少出血症状，有效率为83.33%(25/30)，疗效明显优于单用糖皮质激素[50%(15/30)]，且不良反应发生率更低。这为临床无法耐受激素治疗的患者带来希望。②中医药联合人血丙种球蛋白治疗：戴静[38]发现，杞黄颗粒联合丙种球蛋白治疗儿童ITP有效率明显高于单用丙种球蛋白，且可提升CD3、CD3+/CD4+数值，但两者的不良反应发生率比较差异无统计学意义。因此在治疗ITP患者的过程中，如何在保证疗效的前提下最大限度地减轻治疗所带来的不良反应，从而提高患者对治疗手段的耐受程度成为亟需解决的问题。而中医药联合一线治疗方案不仅可解决上述问题，且对患者治疗的耐受性更好。

3.2中医药联合二线治疗方案 虽然在ITP的治疗中，一线治疗方案的地位仍难以撼动，但在治疗过程中许多患者往往难以耐受或难以承担治疗费用。因此，二线治疗方案为患者提供了更多选择。但在使用二线治疗方案时，多数药物不良反应明显，因此为这类人群制订可耐受的治疗方案显得尤为重要。孙凤等[39]发现，紫茜合剂治疗慢性原发ITP可提升治疗有效率，减少达那唑带来的不良反应，同时延长达那唑的疗效维持时间。谢英丽等[40]发现，临床运用健脾益气摄血方联合重组人血小板生成素可显著改善ITP患者的疲劳症状，且可延长血小板计数处于“安全范围”的时间，加速血小板数值的提升速度。林建锋等[41]发现，健脾益气摄血方联合吗替麦考酚酯治疗ITP不仅可提升有效率，还能改善血小板、血小板相关免疫球蛋白、网织血小板等指标。可见，中医药结合二线治疗方案不仅可显著提高有效率，还可减少不良反应，延长疗效持续时间，降低复发率。

4 小 结

中医药治疗ITP根据临床辨证，主要以 “补益肝肾”“健脾养血”“益气宁血”“活血止血”为法。在临床中，使用中西医结合治疗可明显改善患者的临床症状，提高患者生存质量，减少西药治疗的不良反应，减轻患者家庭的经济负担、降低复发率和出血风险。但目前因缺乏大样本临床研究，其治疗机制尚待进一步揭示。未来，关于中西医结合治疗ITP患者亟待解决的问题有：进一步深入研究现有疗效可靠中药复方治疗ITP的可能机制，为临床使用提供理论依据，以进一步提高患者现有生存质量及改善预后；采用现代科学技术，开展“病证结合”及“微观辨证”的研究，以进一步提高中西结合疗效；应用大数据方法建立ITP的中医辨证论治体系规范，制订近期、远期客观疗效指标及精准中西医结合治疗方案。