PM2.5暴露对心血管疾病影响的研究进展

钱吉琛，裴颖皓，曹 玙，王 醒

(南京中医药大学附属医院 江苏省中医院重症监护科，南京210000)

大气污染物PM2.5(空气动力学直径≤2.5 μm的PM)可来源于碳燃料、汽车尾气、建筑尘、钢铁尘等，化学成分复杂，具有颗粒小、数量多的特点，PM2.5易于吸附空气中的细菌、病毒等穿过人体防御系统对人体产生全方位的影响，且随着浓度的升高，人群的肺疾病及心血管疾病患病率及病死率也随之增加[1]。随着现代社会的飞速发展，大气细颗粒物的污染问题也逐步被人们所重视。2015年中国心血管病报告指出，大气污染为心血管疾病的危险因素之一，并明确指出PM2.5与心血管疾病关联密切[2]，且PM2.5会增加心血管疾病患者的病死率[3]。已有实验证明，PM2.5可通过氧化应激、炎症反应、血管内皮细胞损伤、凝血功能障碍、心肌细胞缺血缺氧等机制直接或间接作用于心血管系统[4]。暴露于PM2.5中是诱发心血管疾病死亡的主要关联因素，而我国的大气细颗粒物的污染情况虽然已予积极治理，但在全球范围内相比仍较严重[5]。现就PM2.5暴露对心血管疾病影响的研究进展予以综述，为积极应对PM2.5暴露下心肌损伤相关研究工作提供参考。

1 PM2.5对心血管事件影响的流行病学

美国心脏协会发布的《大气污染与心血管疾病》中明确指出了PM2.5是导致心血管事件发生的可控危险因素之一[6]。虽然性别、年龄、气候等因素均能够影响大气污染对人群的健康效应[7-9]，但已有流行病学调查显示，心血管疾病是与大气污染关联最强的死亡原因[10]。PM2.5对心血管系统的影响体现在多个方面，可通过不同的疾病表现出来。Dai等[11]分析了美国75个城市约450万死亡病例与PM2.5之间的关系，发现PM2.5暴露与心血管疾病、脑卒中等的发病均有关联。此外，唐山市作为京津冀地区大气污染较严重的重工业城市之一，雾霾天气频发，周红霞等[12]通过评估唐山市 2013年1月和12月2个月的气象条件、大气污染物浓度、心血管系统疾病日门诊人数等资料，发现心血管系统疾病日门诊量与空气中二氧化氮、PM10、PM2.5的浓度呈正相关，且PM2.5是影响人群心血管疾病的主要因素，但未发现大气污染物浓度与心血管疾病日住院人数之间具有正相关性，考虑可能与心血管疾病多为慢性疾病，除了急性发作的患者选择及时住院治疗，大多患者更愿意选择在门诊就诊或自行服药治疗有关，而这与雾霾天气PM2.5的暴露可增加心血管系统疾病的日门诊量的研究结果一致。另外，PM2.5的暴露对部分人群心血管系统的影响可能具有滞后效应。王晓莹[13]收集相关资料分析发现，PM2.5对心血管系统疾病日住院人数的效应在当日和滞后第3日差异有统计学意义，在当日可达到最大增加值，且每增加10 μg/m3，心血管疾病住院人数增加0.96% (95%CI0.1%～1.83%)。相较于短期PM2.5对人体的影响，长期暴露对心血管健康的影响更大。万征和边波[14]通过总结近年发表的多项队列研究得出，PM2.5浓度每下降10 μg/m3，可使平均寿命延长(0.61±0.20)年；同时PM2.5浓度每增加10 μg/m3，缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭的住院率均会随之有不同程度的升高。综上，PM2.5暴露可增加心血管事件的发生。

2 PM2.5对心肌细胞的损害

虽然目前国内外关于PM2.5对心脏的具体影响机制尚不明确，但PM2.5可对心肌细胞产生严重损害作用是不可忽视的。Cao等[15]实验发现，PM2.5可通过下调Bcl-2/Bax值，激活胱天蛋白酶3和促分裂原活化的蛋白激酶信号通路，诱导大鼠H9C2心肌细胞凋亡，PM2.5暴露可降低心肌细胞活力并增加细胞的凋亡率。另外，线粒体损伤也是引发心肌细胞坏死的原因之一。线粒体作为一种重要的细胞器，在能量产生、细胞代谢、凋亡等多个生化功能中起重要作用。线粒体在正常平衡状态下会存在融合和分裂过程，而异常的融合和分裂会影响线粒体的功能和结构，造成机体细胞的损伤，导致疾病的发生。寇晓晶[16]用PM2.5混悬液对大鼠进行气管滴注染毒后取大鼠心肌细胞，对其线粒体损伤进行定量分析，并测定PM2.5对心脏线粒体融合基因和分裂基因的信使RNA及蛋白表达水平的影响，结果发现心肌线粒体的超微结构会随着PM2.5浓度的增加出现肿胀、嵴紊乱、分解和消失等损伤效应，且线粒体损伤程度与PM2.5浓度之间存在剂量-效应关系；同时还发现PM2.5引起的融合基因的表达速率可能高于分裂基因的表达速率，融合基因的高表达引起线粒体肿胀可能是导致线粒体损伤的主要原因，但具体调控机制仍有待进一步探究。这些研究不仅探讨了PM2.5引起大鼠心肌细胞损伤的分子机制，还为PM2.5引起心血管系统疾病的发病机制提供了新的理论依据。王萌等[17]通过实验得出，PM2.5暴露对心肌组织腺苷三磷酸水平、线粒体膜电位水平产生的影响差异均有统计学意义(P<0.05)，证明PM2.5暴露可显著加重大鼠心肌缺血再灌注损伤，并引起心功能下降。而根据来源的不同，PM2.5的组分也不同，不同组分的PM2.5对心肌细胞产生的影响也存在差异。焦周光等[18]通过采集制备PM2.5颗粒物组分(完全颗粒物和单纯颗粒物)和PM2.5可溶性组分(水溶性组分和脂溶性组分)混悬液对H9C2细胞进行染毒，结果发现各组分样本均可在一定程度上造成细胞损伤，PM2.5完全颗粒物和PM2.5脂溶性组分在造成炎性损伤方面的作用较为显著，而颗粒物组分更易导致细胞死亡，仅50 μg/mL浓度的PM2.5在染毒时间≥24 h就可能导致全部细胞死亡，表明颗粒物成分(PM2.5完全颗粒物和PM2.5单纯颗粒物)对H9C2细胞有强烈的生长抑制作用，其中PM2.5完全颗粒物的毒性作用最强、最全面。由此可见，PM2.5对心肌细胞具有严重的损害作用，积极防治大气颗粒物刻不容缓。

3 PM2.5对心血管系统疾病的影响

3.1PM2.5暴露与心律失常 心律失常是心血管疾病中最常见也是危险性最高的一种疾病。有研究表明，PM2.5暴露可降低心率变异性，增加心律失常的发生率[19]。另有学者指出，PM2.5可通过激活肺神经反射，改变自主神经张力而引发心律失常[20]。其中，心房颤动是PM2.5较易引起的心律失常类型。Wellenius等[21]分析研究证明，急性心肌梗死大鼠心律失常发生率的增加与PM2.5暴露干扰了心脏节律和心脏电稳定密切相关。甄玲燕等[22]通过对自发性高血压大鼠气管滴注PM2.5，观察大鼠心血管系统功能改变，发现PM2.5暴露可引起大鼠心脏自主神经功能异常，并改变凝血纤溶的平衡，使大鼠静息状态下的心率增快，心率变异性降低，其中高频功率降低，低频功率/高频功率升高，但低频功率的变化差异无统计学意义。王彩霞[23]通过研究PM2.5对正常及动脉粥样硬化大鼠离体心脏的心率及冠状动脉血流的影响，得出PM2.5暴露可引起离体心脏的心率减慢、冠状动脉血流减少，导致室性心律失常。但一项针对132例慢性心力衰竭患者的研究指出，没有证据能够证明空气污染与心率变异性及心脏节律性参数存在相关性[24]。庞军[25]的研究共纳入了11 980万人进行PM2.5和心律失常的浓度-发病风险分析，荟萃分析结果显示，PM2.5与心律失常风险无明显关联(RR=1.015，95%CI-1.024～1.054，P=0.452)。由于PM2.5组分的复杂性、开展研究所在的地理位置差异性以及研究方法不同等多方面因素，所得出的结论也不尽相同。

3.2PM2.5暴露与心力衰竭 心力衰竭是各种心脏疾病发展至终末期的不良事件，心律失常是心力衰竭的常见诱因之一，特别是快速性心律失常(如阵发性心动过速、心房颤动等)。临床上心力衰竭的发病多伴有其他心血管疾病，而这些疾病又会加重心力衰竭，从而形成恶性循环，治疗不及时便会对患者生命安全产生直接影响。PM2.5的浓度增高对心力衰竭的发病率、住院率及病死率亦可产生重要的影响。廉慧等[26]对历年流行病学、动物实验、细胞学及基因研究工作汇总分析，证实了PM2.5可以通过介导炎症反应、加重胰岛素抵抗以及影响基因调控，从而影响心血管疾病的发生和发展，最终出现心力衰竭。加拿大一项针对24 529 位女性进行的30年队列分析研究发现，PM2.5浓度每升高10 μg/m3，慢性心力衰竭发生率会随之升高(PR=1.31，95%CI1.31～1.51)[27]。另有试验证据显示，PM2.5可导致失代偿性心力衰竭，较长时间暴露于PM2.5后，心脏后负荷会明显加重，从而增加急性失代偿性心力衰竭的风险[28-29]。更有研究发现，PM2.5浓度降低至5.81×106μg/m3，美国每年因心力衰竭住院的人数减少了7 978例，可极大减少医疗资源的投入[30]。PM2.5对心力衰竭产生的影响是毋庸置疑的，关于其影响机制及治疗方案的制定仍需进一步探究。

3.3PM2.5暴露与急性冠状动脉综合征 急性冠状动脉综合征是指冠心病中急性发病的临床类型(包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛)，大多为冠状动脉斑块不稳定的结果[31]。PM2.5暴露不仅能够引起内源性凝血系统的改变，还可以使血红蛋白和红细胞计数增多，导致血栓形成，粥样斑块不稳定，而引起心肌梗死的发生[32]。Cesaroni等[33]评估了长期暴露于PM2.5与急性冠状动脉事件发生之间的关系，提示即使大气颗粒物浓度符合欧洲空气质量标准，PM2.5每升高5 μg/m3也会增加13%的急性冠状动脉事件，说明PM2.5长期暴露与急性冠状动脉事件之间呈正相关。有学者通过收集某区域大气污染物(PM10、PM2.5、二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧)水平数据以及人群急性冠状动脉综合征数据，采用条件Logistic回归模型和双向对称性病例交叉设计，分析大气颗粒物PM2.5水平与急性冠状动脉综合征的关系，发现急性冠状动脉综合征与PM2.5间虽不具有统计学意义的联系，但PM2.5每增加10 μg/m3，发生ST段抬高型心肌梗死的概率会增加1.09倍(OR=1.09，95%CI1.01～1.14)，且这一效应存在2 d的滞后期，说明短时间暴露于较高浓度的PM2.5下会增加ST段抬高型心肌梗死的发生风险[34]。

4 PM2.5暴露的中医药防治

PM2.5是自然界之浊毒之邪，浊邪郁阻于胸，气血运行受阻，则发为“胸痹”“心痛”，即为现代医学的心血管疾病。我国古代对霾早有认识，“山岚瘴气”“岭南毒雾”等虽未提及“雾霾”一说，但其描述的性质及致病机制等均与“雾霾”极其相似，《黄帝内经》《伤寒论》等也均有类似记载。汉代《毛传》曰：“霾，雨土也。”《辞海》又称雾霾病为霜露之病。霾的致病病因相对明确，《黄帝内经》有云“正气存内，邪不可干”，正气亏虚为雾霾致病之内在基础。内皮细胞的功能障碍或损伤与冠心病等心血管事件的发生相关[35]。多种中药单体、中药复方及中成药可防治大气污染颗粒物引起的内皮细胞损害，调节内皮细胞功能，延缓心血管系统疾病的发展。白藜芦醇可通过抗氧化应激而减弱1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶的毒性[36]，发挥保护内皮细胞的作用。万强等[37-38]实验证明，黄连素、大蒜素可分别通过抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶通路、胞外信号调节激酶1/2通路，保护EA.hy926细胞。中药复方方面，有研究表明，化浊通脉方(泽泻、虎杖、决明子、郁金等中药组成)可通过保持动脉管壁内皮细胞的连续性，抑制斑块中亲环素A的过度表达而减少炎症反应，最终起到抗动脉粥样硬化的作用。中成药方面，苦碟子注射液是临床治疗不稳定型心绞痛常用的中药注射剂，徐江林等[39]通过荟萃分析显示，苦碟子注射液联合常规治疗可有效改善不稳定型心绞痛患者的心绞痛症状及心电图结果。PM2.5对心肌的损伤亟需有效的治疗，祖国医学在人体健康方面做出了巨大贡献，在PM2.5所致心血管疾病的防治方面，亦有自己的优势所在。现阶段虽然已有中医药对PM2.5所致的心肌损伤有满意疗效，但依然缺乏系统的理论指导和完整的治疗体系，且具体作用机制仍需深入探讨。

5 小 结

PM2.5的来源有多种途径，对于不同来源的PM2.5，其组分也不尽相同。相较于PM2.5本身对于人体的影响，其吸附的有毒有害物质所含的化学成分更易对人体产生严重损害，从而诱发多种疾病。目前，对于PM2.5作用于人体的机制有多种学说，如炎症反应学说、自由基氧化损伤学说、免疫系统失衡学说等[40]。国内外对PM2.5暴露引起心血管疾病的研究已有了一定进展，但仍有部分方面需进一步深究。如由于不同污染物之间复杂的交互效应，致PM2.5对心血管系统疾病是否具有独立危害作用仍未有准确的定论，而PM2.5暴露引起的心血管疾病的中医药防治也仍有开拓空间。为此，学界应不断探索PM2.5暴露对心血管疾病的影响机制及防治方法，以更好地为人们的健康生活做贡献。