浅低温在急性心肌梗死治疗中的应用进展

张重阳，孙党辉 ，李 悦

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,哈尔滨 150001)

低温疗法是指为达到治疗目的而控制性地将体温降低的干预策略。根据控制的目标体温通常可将低温分为4个层次：浅低温(32～35 ℃)，中低温(28～32 ℃)，深低温(20～28 ℃)，超低温(<20 ℃)[1]。由于低于30 ℃易诱发心房颤动，且低于28 ℃将导致严重的自发性心室颤动而危及生命，难以应用于临床，因而浅低温是临床低温疗法最常用的温度控制区间[1-2]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是导致院外复苏和院内死亡的主要心血管疾病，尽管及时的再灌注治疗和规范的抗血栓治疗能大大缩小心肌梗死面积并降低AMI病死率，但仍有高达25%的AMI患者最终发展为心力衰竭[3]。缺血再灌注导致的心肌不可逆坏死被认为是AMI患者进展为心力衰竭的始动原因，但目前尚无有效干预方法应用于临床。减少缺血再灌注导致的心肌损伤是近年来的研究热点，多项研究显示浅低温可通过缺血期适度的体温控制减少缺血再灌注损伤，可能有助于改善AMI患者预后[4-6]。现就浅低温的方法和原理，可能的心脏保护机制及应用于AMI治疗的有效方法和未来的发展方向进行综述。

1 浅低温的方法和原理

目前有多种方法可用于达到浅低温，包括表面冷却、血管内冷却、冷盐水灌注、腹膜灌洗等[7]，但心肌梗死疾病的特殊性限制了这些方法的应用。常规的表面冷却方法因患者整体浸入液体妨碍经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗操作的实施而难以应用于心肌梗死患者[8]。此外，由于AMI患者需要应用抗血栓药物，出血风险增加，也限制了一些浅低温方法的使用。冷盐水灌注法通过快速大量冷盐水(4 ℃)输注可在起始1 h内将体温下降4 ℃，能迅速达到体温控制目标，但因可能导致容量超负荷和心功能恶化而受到限制[9]。血管内冷却法通过股静脉途径在下腔静脉放置冷冻球囊导管，通过热交换方式达到降温目的，但由于降温速度较慢，单独使用难以在再灌注前达到目标温度，常需与冷盐水灌注等方法联合使用[10]。腹膜灌洗法由于具有较大的热交换面积可快速降温达标，但大量液体的腹腔灌洗可能会引起膈肌抬高进而导致呼吸窘迫，其侵入性也增加了腹腔大出血风险，此外也不适用于腹部大手术后患者和过度肥胖患者[11]。

与脑损伤或心搏骤停不同，脑损伤或心搏骤停时浅低温需要延迟进行，且要求缓慢达到目标体温，AMI时需要即刻实施且应在再灌注前快速达到目标体温，以达到最大限度地减少心肌梗死面积的目的。Islam等[12]报道通过优化整合浅低温与PCI流程可在再灌注前将体温迅速降至(32±1) ℃，且不明显延长再灌注时间，其致浅低温时间平均为16.5 min，门球时间为38 min。Otterspoor等[13]报道了一种新的致局部浅低温方法，该方法使用冠状动脉血流储备分数检测所用的压力/温度导丝，在指引导管到达冠状动脉开口后，将压力/温度导丝送过闭塞段，沿导丝将带侧孔的抽吸导管送至闭塞部位，采用流量泵以10～20 mL/min的速度输注室温(约20 ℃)0.9%氯化钠溶液，同时以压力/温度导丝监测局部温度，压力/温度导丝监测显示采用该方法在数十秒内即可使局部达到浅低温效果。与其他全身性浅低温方法相比，该方法操作简便，能快速达到目标温度，作用于梗死心肌局部对全身状态影响小，可监测局部温度并根据温度调整0.9%氯化钠溶液输注速度，使局部温度控制更为精准灵活,该方法对梗死心肌面积影响的研究目前正在进行中。此外，快速浅低温还会给意识清醒的AMI患者带来明显不适，包括机体颤抖、精神恐惧和抗拒等。快速使体温达标而不延迟再灌注时间的最佳方法仍在进一步探索中。

2 浅低温在AMI治疗中的应用

再灌注治疗和抗血栓治疗是AMI治疗的基石。冠状动脉闭塞导致的缺血性损伤和再灌注损伤是AMI患者心肌大面积坏死的主要原因。早期迅速开通闭塞的冠状动脉、恢复冠状动脉血流供给的再灌注策略能使心肌梗死面积减少40%～50%，而减少再灌注损伤可使心肌梗死面积进一步减少25%[14]。大量基础动物研究一致表明，浅低温能够如脑保护一样在AMI模型动物中发挥心肌保护作用，且较低的目标体温控制能达到更显著的心肌保护效果[15-17]。一项对不同目标温度下心肌梗死猪模型梗死心肌面积进行观察的实验研究结果显示，常温(38 ℃)以及在缺血即刻启动浅低温治疗并在再灌注前30 min达到35 ℃和32 ℃的心肌梗死猪动物模型心脏磁共振成像测得梗死区域面积占比分别为45%、17%和4%；线性回归分析进一步显示，体温每下降1 ℃，梗死面积约可减少6.7%[18]。早期再灌注联合早期浅低温可在减少心肌梗死面积方面获益更大。一项猪心肌梗死模型2×2析因设计研究结果显示，早期再灌注联合早期浅低温治疗组猪心肌梗死面积最小[(16.1±19.6)%]，早期再灌注正常温度组猪心肌梗死面积次之[(29.5±20.2)%]，而延迟再灌注浅低温和延迟再灌注正常温度组猪心肌梗死面积占比分别为(41.5±15.5)%和(41.1±15.0)%[19]。再灌注治疗包括溶栓治疗和介入治疗。目前关于浅低温下溶栓治疗的研究多集中于急性脑梗死。

2.1浅低温联合PCI治疗 PCI是实现心肌再灌注的最快方法之一。虽然基础研究显示浅低温在心肌保护方面具有确切的效果，但有关浅低温联合PCI治疗并未得出一致、肯定的结论。COOL-MI研究纳入392例行PCI的AMI患者，结果显示联合浅低温治疗尽管是可行、安全的，但与不联合浅低温治疗相比，仅在前壁AMI患者亚组观察到减少30 d单光子发射计算机断层成像术检测心肌梗死面积方面的益处(18.2%比9.3%，P=0.05)[4]。一项纳入202例PCI低温治疗患者的Pooled分析显示，与未实施浅低温治疗患者相比，在再灌注前体核温度<35 ℃的AMI患者心肌梗死面积减少了37%[5]。CHILL-MI研究[20]是一项纳入120例拟行急诊PCI的AMI患者的多中心随机对照研究，该研究显示与不联合浅低温相比，联合应用浅低温未能减少总体AMI患者心肌梗死面积，但亚组分析显示其可显著减少前壁AMI患者梗死面积达33%，并可明显降低45 d时心力衰竭发生率。CHILL-MI研究未能总体减少心肌梗死面积可能与较低的低温达标率(体核温度<35 ℃患者仅占76%)、较短的低温维持时间(再灌注后1 h)以及延迟再灌注(9 min)有关。对RAPID MI-ICE和CHILL-MI研究的合并分析显示，浅低温能使存在大面积梗死风险心肌和前壁心肌梗死的AMI患者更多获益，并有助于减少心肌梗死后心力衰竭发生风险，但对梗死风险心肌面积<30%的AMI患者价值不大[6]。采用腹膜灌洗方法进行浅低温治疗的VELOCITY研究[21]显示浅低温未能减少梗死心肌面积，还延迟门球时间15 min，并增加术后30 d主要不良心血管事件发生率。一项纳入6项随机对照研究共计819例AMI患者的荟萃分析显示，尽管浅低温治疗对于AMI患者是安全的，但仅能明显减少前壁心肌梗死患者的梗死面积，并不能降低全因死亡率和再发心肌梗死发生率[22]。

临床研究结果不一致的原因可能是目前诱导浅低温方法不能快速达到目标温度、延迟再灌注时间以及全身低温导致机体肾上腺素水平升高进而增加氧耗等。另有研究显示，在再灌注后启动浅低温治疗并不能减少心肌梗死面积，提示早期启动浅低温治疗并在再灌注前尽快达到目标温度是浅低温治疗发挥心脏保护作用的关键[23]。

2.2浅低温下抗血小板治疗 抗血小板治疗是AMI治疗的重要组成部分，可有效减少PCI术后支架内血栓形成和再发心肌梗死事件，降低心血管死亡风险。患者在浅低温下因低温和胃肠功能降低，可能影响抗血小板药物的疗效。因此，探寻浅低温下合理的抗血小板治疗方案对AMI患者至关重要。Prüller等[24]在复苏后PCI治疗患者中评估了浅低温治疗对阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂抗血小板作用的影响，在这项前瞻性、观察性、非随机单中心研究中研究者将25例浅低温治疗患者与来自ATLANTIS-ACS 数据库的77个非浅低温匹配对照进行比较，所有患者在导管插入前接受静脉注射阿司匹林 (150～300 mg)，并在PCI后立即通过胃管输注氯吡格雷(600 mg)、 普拉格雷(60 mg)或替格瑞洛(180 mg)。结果表明阿司匹林治疗后的血小板功能抑制作用在复苏后第1天即显著受损，且在第3天最显著。P2Y12拮抗剂抑制血小板功能的疗效(根据腺苷二磷酸反应判断)同样受损。Bjelland等[25]纳入25例急性冠状动脉综合征合并心搏骤停的患者，同时给予浅低温和氯吡格雷治疗，氯吡格雷首剂300～600 mg负荷继以75 mg每日1次，浅低温目标温度控制在33～34 ℃持续24 h，采用血管舒张刺激磷蛋白磷酸化法测定血小板功能，结果显示，第1天和第3天血小板反应指数分别为0.77±0.09和0.57±0.16，以血小板反应指数<0.5 为有效标准，其有效率分别为0%和31%，表明浅低温治疗会使氯吡格雷的抗血小板作用显著受损。Flierl等[26]对23例院外复苏术后AMI患者行血管重建和浅低温治疗，患者术前经胃管给予普拉格雷60 mg负荷继以10 mg每日1次，并在给药前和给药后多个时间点进行血小板反应指数检测，结果显示普拉格雷的有效抗血小板作用将延迟至服药6 h后才会出现，在服药后24 h约83%的患者达到有效血小板抑制。但ISAR-SHOCK研究[27]得出相反的结果，该研究纳入145例行急诊PCI的AMI合并心源性休克患者，随机分为浅低温组和非浅低温组，患者术前均服用氯吡格雷或普拉格雷，并在术前用电极阻抗聚集度法测定抗血小板聚集作用，结果显示浅低温治疗并不影响氯吡格雷或普拉格雷的抗血小板效果，对30 d死亡、心肌梗死和主要出血也无影响。Bednar等[28]纳入40例接受浅低温治疗的AMI心肺复苏术后患者，分别给予氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，结果显示服药后1、2和3 d，氯吡格雷组、普拉格雷组和替格瑞洛组患者高血小板反应性比例分别为77%、19%、1%，77%、17%、0%和85%、6%、0%，提示普拉格雷或替格瑞洛是采用浅低温治疗AMI患者抗血小板治疗的更好选择。

有研究报道，糖蛋白Ⅱb-Ⅲa抑制剂(glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitors,GPi)在低温下具有更好的血小板抑制作用[29-30]。Steblovnik等[29]探讨了氯吡格雷和GPi(依替巴肽)对PCI治疗患者浅低温下血小板反应性的影响，研究使用VerifyNow法和电极阻抗聚集度法进行血小板反应性的测量，结果表明依替巴肽能产生足够的血小板抑制作用，而氯吡格雷给药48 h内不会显著影响血小板功能。提示浅低温下针对氯吡格雷抗血小板作用不足可使用GPi进行替代治疗。Jiménez-Brítez等[30]在71例心搏骤停接受PCI治疗患者中评估了浅低温下使用GPi(阿昔单抗)的安全性，研究中所有患者入院前或术前均接受阿司匹林和肝素治疗，术后给予P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)，其中17例接受GPi治疗(GPi组)，54例未接受 GPi治疗(非GPi组)。结果显示GPi组和非GPi组血栓形成事件发生率比较差异无统计学意义，GPi组出血和严重出血发生率更高，提示浅低温下患者使用GPi与出血风险增加相关。由于阿昔单抗对糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体产生不可逆的抑制作用，并且大多数出血事件在用药后48 h内发生，因此使用可逆性抑制糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体的小分子GPi类药物(替罗非班、依替巴肽等)可能是浅低温下的更优选择。

总之，相对于氯吡格雷，使用起效更快、变异性更小的P2Y12受体拮抗剂(如普拉格雷或替格瑞洛)可能是浅低温下AMI患者抗血小板治疗的更好选择。但浅低温下部分患者阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂抗血小板作用起效慢或不起效，因此可以考虑使用小分子GPi类药物进行桥接。此外，GPi是最有效的抗血小板药物，但缺乏关于浅低温下应用安全性的临床数据，因此建议谨慎使用以防止出血等并发症发生。

2.3浅低温下抗凝治疗 由于血栓导致不同程度和类型的冠状动脉阻塞是AMI的主要病理基础，PCI操作中对血管内膜的损伤具有促血栓作用，并且心室附壁血栓是AMI的一种常见并发症，因此抗凝治疗是AMI患者不可缺少的重要治疗环节。Wahby等[31]在46例心搏骤停患者中通过活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)对浅低温下静脉注射普通肝素[(13±4) U/(kg·h)]抗凝效果进行了评估。3个不同的温度阶段，基线、浅低温和复温后(±37 ℃)APTT分别为(34±12) s、(142±48) s和(56±17) s。校正年龄、性别、体质指数、肝素剂量和急性生理和慢性健康状况Ⅱ评分因素后，三个阶段APTT比较差异均有统计学意义。提示浅低温期间，肝素需求量急剧减少，并且可能需要长时间中断肝素给药以允许药物充分代谢。Fevold等[32]基于温度和普通肝素剂量，开发了线性模型来预测APTT。使用线性模型，在≤33 ℃时普通肝素[12 U/(kg·h)]预测APTT为134 s。表明不根据温度变化调整而使用指南推荐的肝素剂量会在患者浅低温治疗时产生过长的APTT，并且研究建议浅低温期间将肝素药量减少43%～54%。上述研究结果表明，浅低温治疗时患者肝素用量需求较指南推荐剂量减少，且需频繁检测APTT以防不良事件发生。

3 浅低温的心脏保护机制

浅低温在基础和部分临床研究中均观察到缺血再灌注损伤保护作用，在AMI动物模型研究中可改善再灌注后的左心室功能，并减少心肌缺血后的微循环障碍和无复流现象，而这些效应并不与梗死心肌面积的减少相平行，提示浅低温可通过多种途径发挥心脏保护作用[33]。浅低温在缺血再灌注不同时期通过不同机制发挥心肌保护作用。在缺血期，浅低温主要通过降低心肌组织代谢率，减少组织耗能，增加心肌细胞腺苷三磷酸和葡萄糖储备，使之更能耐受缺血损伤从而发挥心肌保护作用[34]。研究显示，温度每降低1 ℃，组织代谢率大约下降8%[35]。在再灌注期，浅低温可能通过减少氧自由基生成、减少心肌细胞和线粒体Ca2+超载以及炎症反应发挥心肌保护作用[34]。近年来研究发现，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/一氧化氮和AMP活化的蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白在内的信号通路可能在浅低温预防心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用[17]。

4 小 结

AMI的治疗目标不仅在于重建闭塞冠状动脉血流，还应尽量减少缺血再灌注造成的心肌损伤。因此，需要探寻新的方法来减轻缺血再灌注损伤，从而进一步减少心肌梗死面积并提高患者长期生存率。浅低温治疗是减少AMI缺血再灌注损伤的新兴治疗方法之一。尽管浅低温治疗可以在动物实验中成功减少AMI缺血再灌注损伤，但应用于临床研究中的益处仍不明确。早期启动浅低温治疗并使之尽快达到目标温度可能是更有效发挥浅低温治疗心脏保护作用的关键。进一步改进浅低温技术并探索其与再灌注治疗以及抗血栓治疗的优化组合将是未来AMI治疗极具潜力的研究方向。