顽固性心力衰竭合并利尿剂抵抗的处理

柴仁贵

天津市静海区医院CCU 301600

心力衰竭(心衰)是各种心脏结构和功能性疾病引起心排血量减少，不能满足脏器组织代谢需求而引起的一系列临床综合征；临床主要表现为呼吸困难、体力活动受限和体液潴留。心力衰竭的发病率、致残率、死亡率较高，随着我国居民生活水平明显提高，人口老龄化趋势加速，冠心病诊治水平显著提高，人口预期寿命不断延长，心力衰竭越来越成为我国心血管疾病领域的突出问题。

心力衰竭患者都伴有水钠潴留、血容量增加，钠水潴留不只是心力衰竭的“果”，由于诱发肾素—血管紧张素—醛固酮系统的激活，也是促进心力衰竭进展和加剧的“因”。在心力衰竭伴液体潴留患者中，利尿剂是唯一可以消除心力衰竭液体潴留的药物，可在短时间内迅速减低容量负荷，改善患者症状，目前仍为临床首选药物[1]。然而由于各种复杂病理生理机制，随着心力衰竭进展恶化，临床上有部分患者出现利尿剂抵抗现象，利尿剂抵抗患者预后变差，提示更高的再住院率和死亡率，是心力衰竭治疗中面对的一大难题。关于利尿剂抵抗，目前国内外尚无公认的利尿剂抵抗的标准化定义。经验观点是，在心力衰竭患者中应用足够剂量利尿剂或增加剂量时，仍无法充分控制液体潴留的情形。也有的定义用钠排量(160mg×2次/d呋塞米口服治疗，72h钠排量低于90mmol/L)作为指标[2]。本文对利尿剂抵抗的发生机制及应对策略进行综述。

1 利尿剂抵抗的机制

口服利尿剂必须在胃肠道内吸收进入血液循环中起效，严重的心力衰竭患者往往伴有胃肠道淤血水肿，影响口服利尿剂的吸收，导致利尿效果不佳，不同类型的利尿剂和不同人群，影响程度不同[3]。静脉使用利尿剂可以克服口服利尿剂吸收不良的情况，但心力衰竭患者或合并肾功能损害情况下，心排血量下降，肾脏有效血流量减少，利尿剂到达肾脏剂量下降，无法达到利尿阈值，利尿剂治疗效果下降。

大多数袢利尿剂、噻嗪类利尿剂在体内需要与血浆白蛋白结合，经肾小球滤过并通过近端小管的有机阴离子转运至管腔内与靶点结合后发挥作用。严重的心力衰竭患者因组织器官灌注不足、淤血等，往往伴有急性肝肾功能损伤，肝功能损害导致肝脏合成白蛋白减少，肾功能损伤伴有蛋白尿致体内白蛋白丢失。低白蛋白血症影响上述利尿剂在体内活性，从而影响利尿剂效能。研究表明，白蛋白与利尿剂同时使用，可以增强利尿剂敏感性，改善肝硬化、肾病综合征等患者的利尿剂反应[4]。对于心力衰竭患者联用白蛋白和利尿剂，还需大规模、多中心临床试验证实。

在疾病状态下，体内存在大量拮抗利尿剂发挥作用的成分，如心力衰竭合并肾功能损害时，体内血尿素氮升高竞争性结合有机阴离子转运蛋白，阻碍利尿剂向肾小管官腔分泌，影响利尿效果。此外，血尿素氮增高反应性刺激机体保钠保水，加重利尿剂抵抗。

肾灌注不足，心力衰竭患者各个器官灌注不足，尤以肾血流量减少显著，利尿剂有赖于充分的肾血流量发挥作用，只有维持肾灌注压，才能使利尿剂充分发挥利尿作用。心力衰竭后期伴有全心衰时，肺动脉高压、右心衰可致肾静脉压极度升高，从而显著降低肾灌注压。部分心力衰竭患者应用血管扩张药物致低血压，也导致肾脏灌注不足，从而减弱利尿剂作用。肾血流量减少引起肾素血管紧张素醛固酮系统激活，醛固酮增加肾小管对水钠的重吸收，加重液体潴留，导致心力衰竭恶化。

药物相互作用：心脏病患者常需要服用阿司匹林等非甾体类抗炎药物，非甾体类抗炎药物抑制环氧化酶生成，使前列腺素的合成减少，而前列腺素能够扩张肾血管，增加肾灌注，增加利尿剂排钠排水作用。此外，抗组胺药、格列本脲、青霉素等与呋塞米转运途径相似药物，与呋塞米竞争有机阴离子转运蛋白，从而降低利尿效果[5]。

2 利尿剂抵抗的应对措施

2.1 增加剂量、改变应用方式 对出现利尿剂抵抗的患者，首先控制钠摄入量以及尽可能停用影响利尿效应的药物，如非甾体类抗炎药物。对口服利尿剂患者，改为静脉使用利尿剂可避免充血状态下肠壁吸收障碍影响利尿剂吸收，增强利尿效果。此外，对需要长期大剂量应用利尿剂的心力衰竭患者，持续静脉滴注给药相较弹丸式注射给药，可以减少利尿剂治疗后反射性钠潴留。研究显示，同等剂量的利尿剂持续静脉滴注给药效果较间断给药效果好[6]。近期对58例急性心力衰竭患者临床研究表明，持续静脉泵入呋塞米较间断静脉注射可以更好地增加尿量，降低BNP水平，但有增加肾损伤风险[7]。对合并肾功能不全的患者，增加利尿剂剂量可以使利尿剂在肾小管内浓度增加，从而改善部分患者的利尿剂反应。研究表明，大剂量利尿剂可能达到更好的效果[8]。鉴于不同种类利尿剂在肾小管作用部位不同，加大利尿剂剂量利尿效果不佳时，联合应用利尿剂较单一大剂量利尿剂效果好，且副作用小。如袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合使用，噻嗪类利尿剂可通过抑制远端小管钠的重吸收增加钠的排泄，而且噻嗪类药物半衰期长于袢利尿剂，进而控制袢利尿剂作用后的潴钠效应，并能够控制因长期使用袢利尿剂所致使的远曲小管上皮细胞增生肥大，继而提升利尿效应。

2.2 联合应用多巴胺 小剂量多巴胺[<2μg/(kg·min)]可选择性地作用于肾血管的多巴胺受体，舒张肾血管，可增加心力衰竭患者的肾小球滤过率和肾血流量，进而增加利尿效果。DAD-HF I研究表明，小剂量多巴胺持续静滴与大剂量静脉注射呋塞米利尿效果相似，且对肾脏有保护作用[9]。但ROSE-AHF研究显示[10]，对急性心力衰竭合并肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与袢利尿剂联合应用并未能显著增加尿量和改善肾功能。对小剂量多巴胺联合利尿剂究竟能否改善液体潴留和肾功能，仍需进一步研究。但对顽固性心力衰竭且利尿剂抵抗的患者，仍可作为治疗的备选方案，充分考虑患者的个体化特征。

2.3 血管升压素V2受体阻断剂 抗利尿激素V2受体阻断剂托伐普坦，可竞争性阻断ADH与V2受体结合，终止自由水重吸收过程，可促进肾源性介导的自由水排泄，其特点是排水不排钠，对心力衰竭患者有明显改善[11]。中国心衰指南2014对该药做如下推荐，用于充血性心力衰竭常规利尿剂治疗效果不佳，有低钠血症或肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。推荐用于袢利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的心力衰竭引起的体液潴留，尤其对心力衰竭伴低钠血症的患者能降低心血管疾病所致的病死率，建议起始剂量7.5～15mg/d。但其长期疗效包括安全性和对预后影响尚不清楚，不建议常规应用和作为一线利尿剂应用。

2.4 重组人BNP 目前国内上市的只有新活素，其相对分子质量是3 464，由 32个氨基酸组成，与心室肌合成的内源性多肽具有相同的组成结构、生物学活性以及同样的作用机制。和内源性脑钠肽比较，新活素同样可以排钠利尿、扩张血管、迅速降低心脏前后负荷，可以拮抗RAS、降低全身血管阻力。研究表明[12],新活素可有效降低心力衰竭患者NT-proBNP、CTnT、CRP 水平，改善患者的心功能，有效纠正心力衰竭症状，从而全面启动心脏的保护作用。

2.5 左西孟旦 钙增敏剂左西孟旦是一种具有血管扩张和正性肌力作用的磷酸酯酶抑制剂，可迅速并持久地缓解急性心力衰竭症状，对肾功能有保护作用，能增加利尿剂的敏感性，改善利尿剂抵抗患者的症状[13]。Meta分析显示，左西孟旦能降低左心力衰竭患者病死率和肾功能不全发生率，减少患者住院天数[14]。目前国内临床应用数据尚少。

2.6 超滤 超滤治疗是通过超滤设备，在一个压力梯度下，通过半透膜有效滤出血浆中多余的水分和溶质,能够迅速缓解患者的症状,改善患者心功能,且操作简便,有较高的临床应用价值[15]。其应用已有数十年历史，是治疗顽固性心力衰竭患者最后的撒手锏。

总之，心力衰竭患者常伴有水钠潴留，利尿治疗仍然是关键环节。随着循证研究的进展和临床经验的积累，对于心力衰竭患者液体潴留和利尿剂抵抗的治疗已经有较多的应对措施。临床医师应采用个体化治疗方案或联合应用多种利尿剂，才能减轻患者肺水肿及周围水肿状况，达到有效治疗目的。