自体细胞免疫治疗恶性肿瘤临床研究伦理审查要点*

周心娜 年宏蕾 曾蔚欣 任 军 尹金淑 李天佐

①首都医科大学附属北京世纪坛医院医学伦理委员会 北京 100038

②肿瘤治疗性疫苗北京市重点实验室 北京 100038

③临床合理用药生物特征谱学评价北京市重点实验室 北京 100038

恶性肿瘤目前仍是人类面临的严峻的健康问题。据预测，2030年全球将有2 220万例新发癌症病例[1]。我国癌症发病约占全世界的22%，肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌等病种发病率居于前列。恶性肿瘤已经超过心脑血管疾病，成为我国患者死亡的首要原因，癌症死亡人数约占全球的27%[2-3]。

随着细胞免疫学的发展，通过调动机体免疫细胞的抗肿瘤活性、克服肿瘤细胞对其微环境免疫识辨的抑制作用，肿瘤免疫治疗现已成为癌症领域的热点,并展现出令人鼓舞的临床疗效,给治愈晚期癌症、攻克肿瘤带来了希望[4]。肿瘤免疫治疗被2013 年Science杂志评为十大科学进展之首；2016年已被写入我国《医药工业发展规划指南》[5]。以T细胞、树突状细胞等关键细胞为体外扩增修饰靶点的自体细胞免疫治疗在肿瘤治疗中发挥着重要作用[6-10]。

2016年“魏则西事件”后，肿瘤细胞治疗行业在中国受到了重大的冲击，对于肿瘤细胞治疗的疗效也产生了各种质疑，对于肿瘤细胞免疫治疗的管理也发生了重要的变革。2016年5月4日国家卫生计生委召开规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作电视电话会议中明确重申，“未列在‘限制临床应用的医疗技术(2015版)’名单内的《首批允许临床应用的第三类技术目录》其他在列技术(主要指自体免疫细胞治疗技术等)，按照临床研究的相关规定执行”[11]。因此，医院开展自体免疫细胞治疗技术，需要按照《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》(国卫医发[2014]80号)执行，即伦理委员会在医务人员提出立项申请后，对临床研究项目进行伦理审查，并形成书面审查记录和审查意见，以便后续审查环节的开展与参考[12]。伦理委员会成为了开展自体免疫细胞临床研究的“第一道关卡”，伦理审查结果直接关系到临床研究的“生死” ,而且伦理审查的质量与临床研究的质量息息相关。因此，符合国家细胞免疫治疗的相关法规,有既往研究基础及相关文献支持，符合自体免疫细胞肿瘤治疗专业特点,保证伦理原则的落实，保护受试者权益及保障其安全,是自体细胞免疫治疗临床研究伦理审查的基本要求，也是开展此类临床研究的必要前提条件。

笔者所在医院是以肿瘤为主要特色的“强专科、大综合”性三甲医院,并在肿瘤治疗中以免疫治疗为医疗特色，临床治疗与转化研究紧密结合,以肿瘤治疗性疫苗北京市重点实验室为研发平台，同时发挥综合医院优势，陆续开展了多项特异性免疫细胞治疗以及嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)免疫疗法临床研究。本文根据笔者所在医院既往伦理审查实践中所关注与发现的问题，进行了总结与探讨，以逐步健全完善伦理审查流程。

1 研究者资质

主要研究者作为临床研究的负责人,其资质背景与专业能力直接关系到临床研究的质量水平与风险控制。自体免疫细胞治疗技术除临床干预性治疗外，细胞体外培养也是重要环节。因此，伦理委员会审查应注重主要研究者的专业领域覆盖肿瘤临床及肿瘤免疫学，既往的研究背景及工作能力，从而判断其能否根据免疫细胞的生物学特性制定和实施细胞治疗方案，并对实际操作中出现的各种问题做出正确判断与处理。

研究团队应包括掌握肿瘤细胞免疫治疗原理的肿瘤医生、护士、自体免疫细胞制备技术人员以及细胞质量控制的专业检验科室人员，且所有参与临床研究人员均应接受药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP)培训并考核合格。

2 研究方案设计与实施

2.1 充分的临床前数据

“没有科学依据的研究是不伦理的。”以科学、客观、充分的文献及临床数据来支持临床研究设计是伦理审查的必要条件之一。由于细胞产品种类多、差异大、进展快、技术水平参差不齐，因此，在自体细胞免疫治疗临床研究方案的研究背景中应突出同类细胞在国内外近五年的研究进展及应用范围，国内外目前完成或进行中类似临床研究所报道的适应证、不良反应及疗效结果。同时，为证明临床研究假设，伦理委员会应要求主要研究者团队提供相关前期工作结果，包括细胞系及合适种属实验动物的安全性评价、免疫反应评价及抗肿瘤疗效评价等结果，从而初步探讨细胞治疗对于特定适应证的安全性及有效性。

2.2 完善的细胞制备规范和质量标准

细胞免疫治疗的临床疗效与细胞质量密切相关, 合格的细胞质量是保证临床治疗效果及安全性的前提条件[13-14]。因此伦理委员会应要求研究者在研究方案中明确写出细胞来源、体外细胞培养过程及细胞终产品的鉴定与质控标准，必要时可要求提供细胞制备的全套标准操作流程及细胞合格的质检标准；在提交伦理审查文件中，应包括在临床研究中所使用的细胞终产品的内毒素及微生物检测、细胞鉴定与质控合格报告模板，模板须设有主要研究者确认签字项，从而明确要求研究者把控细胞制品的质量，切实从细胞制品临床应用源头保护受试者的安全。

伦理委员会可现场核查细胞制备中心，该中心应符合生产质量管理规范(Good Manufacturing Practices,GMP)基本条件，达到临床应用级别，完善的细胞培养标准操作规程，严格的细胞培养质量检测流程，完备的实验记录及回输细胞数记录，从而保证细胞免疫治疗细胞的质量控制和技术指标。

由于细胞对温度的敏感性，在伦理审查中，还应关注研究者是否在研究方案中标注了该细胞制品的包装、储存、运输及使用条件，以及对于剩余细胞的处置。从而保证研究细胞制品的质量与效能，保障受试者安全。

2.3 肿瘤细胞免疫治疗研究终点设计

有别于传统的细胞毒化疗药物，肿瘤免疫治疗的目的不再是单纯杀伤肿瘤细胞，短时间缩小肿瘤体积，而是通过逆转肿瘤患者免疫抑制微环境，提升患者机体免疫功能来更好地清除和杀伤肿瘤细胞，预防和抑制肿瘤复发与进展，改善生活质量，显著延长生存时间。

由于细胞免疫治疗会出现延迟效应，且在体内持续存在，因此在研究方案审查中，伦理审查应关注研究设计中应有足够的安全性随访时间，建议至少在最后一次细胞给药后28天进行一次安全性访视，以观察患者急性及亚急性不良事件；细胞在体内分泌的活性物质可能会对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等功能产生影响[15]，同时，关注研究设计是否进行必要且合适的体格及实验室检查，有助于了解其毒性靶器官，确保安全。

另外，为验证临床有效性，除了合理的对照、足够的样本量及明确的目标人群，研究终点设计至关重要。由于细胞制品需要多次连续输注，从而保持细胞活性，而且短期影像学评效时会有假性进展的情况。因此，临床研究中疗效评价终点应充分考虑对长期生存的影响。除了客观、有效率外，还应建议包含对无疾病生存时间或总生存时间的随访结果，患者免疫功能、生物标志物、生活质量变化等指标监测，从而客观全面地反映自体细胞免疫治疗对恶性肿瘤患者临床疗效、生存获益、症状改善等情况。

3 受试者权益保护

3.1 知情同意

知情同意书是伦理审查重点。根据既往笔者所在医院伦理委员会所审查的自体细胞免疫治疗临床试验项目的经验，知情同意书审查应注意如下问题：(1)以通俗易懂的语言表述，介绍自体细胞免疫治疗原理及作用靶点，研究目的与研究设计；(2)在描述前期国内外研究数据结果时，避免只强调有效病例数，而淡化或故意遗漏无效病例，从而产生诱导倾向；(3)在有可能存在的风险段落中，应详细列举免疫治疗可能引起的不良反应或潜在风险；(4)在研究受益部分，应写清研究用细胞的制备与治疗是免费的，所涵盖的免费检查或治疗项目，研究是否有其他补助费用；(5)强调自愿参加原则，并明确告知患者其他替代治疗方式；(6)由于免疫治疗，除常规安全性检查外，常伴随外周血免疫指标检测，应明确告知患者具体采血量及采血次数；(7)除受试者权益外，知情同意书还应在独立的段落，详细列举受试者的义务，配合临床医护人员完成治疗和相关检查，如实、客观地向研究人员提供参加本研究前、研究期间和各随访期的健康状况、合并用药及各种原因所导致的不适等情况，同时提供详细的研究者联系方式，以供患者发生紧急情况时联系。

3.2 预期不良事件控制

对于临床试验的风险，伦理审查原则为受试者的风险相对于预期的受益应合理，并且风险最小化。非特异性自体免疫细胞治疗相对较为安全，既往所报道的不良反应主要为一过性轻度发热、超敏反应等[9,16]。但是CAR-T治疗发生的严重不良事件曾导致美国食品药品监督管理局暂停了正在进行的临床试验，较为严重的不良反应包括细胞因子风暴、神经毒性以及严重的脑水肿等，因此对于风险控制仍是CAR-T治疗的最大难题之一[17-18]。伦理委员会的使命是最大程度保护受试者的权益与安全，因此应提高在审查和监督的各个环节考虑对预期不良反应的防控与管理意识，从而有效降低风险发生。

首先主审委员审查阶段，应检查研究者是否提交了完善的临床研究风险预评估与风险处置预案。对于临床研究中可能出现的预期风险详细列举，并对应有切实可行的抢救及治疗预案。在知情同意书中，是否详细列举了常见及偶发的不良反应，使得患者知晓可能的风险与不良反应。知情同意书中应有研究者姓名及24小时联系电话，以便患者发生不适后及时联系研究者。伦理委员会审查时，主要研究者汇报讨论环节，伦理委员会可注重考查主要研究者的临床专业能力，是否掌握常见不良反应及处置措施。伦理跟踪审查期间，关注上报的严重不良事件是否为预期不良事件，是否与研究具有相关性以及患者转归。最后，根据年度报告，伦理委员会对研究风险进行再评估。

3.3 研究成果受益分享

在2013年版《赫尔辛基宣言》中，特别新增了关于研究结束后对受试者继续获益的相关规定，第34条“在临床试验开展前，申办方、研究者和主办国政府应制定试验后规定，以照顾所有参加试验，并仍需要获得在试验中确定有益的干预措施的受试者。此信息必须在知情同意过程中向受试者公开”[19]明确要求申办方、研究者和主办国应承担受试者在临床研究结束后持续获益的权利，加强研究成果受益分享的伦理审查意识。2017年12月原国家食品药品监督管理总局公开发布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》[20]，考虑使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者，也显示了国家层面对于这一趋势的认可。因此，对于既往参与临床研究、并在试验中确定受益的受试者，在研究结束后可否继续应用此项细胞治疗，值得进一步商榷与探讨。

4 对策建议

对中晚期肿瘤患者而言，单一依靠任何一种治疗手段对于提高疗效都是有限的，因此我们应以客观、科学的态度来看待开展肿瘤免疫治疗的利弊。随着对肿瘤免疫学研究的深入，免疫治疗将在肿瘤治疗中占据主导地位，是未来肿瘤治疗的发展方向。

2010年，Sipuleucel-T细胞获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗激素抵抗型前列腺癌，成为第一个经官方批准用于治疗实体瘤的过继性细胞治疗方法。2018年8月,诺华公司细胞产品Tisagenlecleucel(曾用名CTL019)在美国批准上市，用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病,正式开启细胞疗法新时代。对于初诊晚期患者比例更高,且细胞培养人工成本更低的中国, 自体肿瘤细胞免疫治疗是符合中国国情的一种有效的肿瘤治疗手段[21]。

为顺应自体细胞治疗快速发展，笔者所在医院支持研究者发起符合国际规范和技术标准的创新临床研究，以证明自体免疫细胞对肿瘤治疗的确切联系。但研究的背后是大量资金、人员和技术的投入，同时受试者也面临较高风险。笔者所在医院伦理委员会在对细胞免疫治疗临床研究审查时逐步完善以下伦理审查流程：(1)对于本类项目的初审委员配置为3人～4人，旨在从不同角度与层面审查该项目，具体包括：1位法律专家主审法律相关问题；1位非医非药人员主审知情同意书的可读性及对受试者权益保护；1位～2位肿瘤学及免疫学专家，必要时聘请独立顾问，对研究的科学性、可行性、细胞制品的生产工艺及质量控制进行详细分析与评估；(2)为保证肿瘤患者能得到有效的治疗，受试者人群应限定为既往标准治疗失败或无其他有效治疗手段，且预期对细胞免疫治疗可能获益的患者，建议联合治疗策略；(3)在知情同意书中应明确且充分表述细胞免疫治疗可能存在的获益与风险；(4)对于预期风险与潜在获益进行详细评估，同时符合研究的科学目的；(5)加强全程管理意识，注重伦理年度审查及定期跟踪审查的力度，对于风险较大的项目，可缩短跟踪审查频率为3个月或6个月；(6)定期组织医学伦理委员会成员对肿瘤免疫治疗最新法规政策要求及近期审查总结要点进行业务培训。

5 结语

医学伦理委员会作为临床研究的重要审查部门，既要对患者负责，也要对医院负责，在严格贯彻伦理审查基本原则的前提下，不断探索及掌握对此类研究的审查要点，科学性审查与伦理性审查形成合力，加强风险权衡能力及防控措施，切实提升伦理委员会审查水平。最终，通过符合伦理要求、科学严谨的自体细胞临床研究，得到真实可靠的中国人群肿瘤细胞免疫治疗数据，在国际肿瘤界凸显我国肿瘤免疫治疗的临床优势，使更多肿瘤患者受益。