肠道菌群与脑卒中的关系

孙亚鲁，尹 勇，王晓梅

(1.昆明医科大学，昆明 650500； 2.云南省第二人民医院康复医学科，昆明 650021)

脑卒中是一种常见的脑血管疾病，具有高发病率、高致残率及高病死率的特点，近年来已跃升为我国首位死亡原因[1]。据统计，我国每年新发脑卒中约200万例，现有脑卒中幸存者700万例[2]，且大部分幸存者遗留不同程度的功能障碍，给患者、家庭乃至社会带来沉重的负担。但近年来研究发现，肠道菌群可能是一种新的脑血管病危险因素，其参与了脑卒中的发生与发展。肠道菌群是肠道微生态系统的重要组成部分，与人体的健康和疾病的发生、发展密切相关。肠道菌群与宿主之间相互依存、相互制约，共同维护着肠道微生态平衡，具有协助宿主消化、吸收以及营养等作用，在维持宿主健康中发挥着重要作用。在正常生理状态下，肠道菌群维持着一种相对稳定的状态，确保人类的健康，但当受到宿主及外界环境影响时，平衡被打破，可导致肠道菌群失调，引发某种疾病或加重病情。全面了解肠道菌群对脑卒中发生、发展及预后的影响，可为脑卒中的防治提供新的思路。现就肠道菌群与脑卒中关系的研究进展予以综述。

1 肠道菌群与大脑的相互作用

研究发现，肠道菌群可通过肠-脑轴与大脑进行双向互动，由此衍生出菌群-肠-脑轴的概念[3]。肠道微生物在该通路中发挥着重要作用，可通过神经、内分泌以及免疫途径影响大脑的功能和行为[4]。

1.1肠道菌群对大脑的影响 肠道菌群在中枢神经系统发育过程中起着重要作用。研究表明,肠道菌群可调控一系列与大脑发育及可塑性有关的神经营养因子或蛋白质，如脑源性神经营养因子、突触素和突触后密集区蛋白等[5]。对无菌动物的研究发现，无菌状态会导致神经系统的改变，如血脑屏障通透性增加，小胶质细胞在形态和功能上也与传统细菌定植动物有所不同[6]。此外，肠道菌群还参与调控焦虑、抑郁及应激反应等中枢神经系统活动[7]。肠道菌群主要通过以下途径与中枢神经系统进行信息交流，从而影响大脑功能和行为。

1.1.1迷走神经途径 迷走神经是肠道菌群与中枢神经系统进行信息交流的主要途径。Bravo等[8]研究表明，益生菌可通过迷走神经调节中枢γ-氨基丁酸受体的表达而改善焦虑、抑郁行为。Bercik等[9]研究发现，长双歧杆菌能改善结肠炎小鼠的焦虑行为，但将小鼠的迷走神经切断后改善焦虑行为的效果也随之消失。

1.1.2免疫途径 由肠道菌群诱导产生或Toll样受体免疫应答所释放的细胞因子可通过自由扩散或经血脑屏障转运到脑内相关区域，从而影响大脑功能[10]。研究表明，外周炎性标志物如C反应蛋白、白细胞介素-1和白细胞介素-6等的增加也可影响中枢神经系统，导致抑郁的发生[11]。免疫途径可能是肠道菌群与中枢神经系统沟通的重要途径。

1.1.3神经内分泌途径 肠道被认为是人体最大的内分泌器官，共有20多种肠内分泌细胞。肠道菌群可以合成和分泌多种神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸等，这些神经递质穿过肠黏膜层可能调节脑的生理效应[12]。Sudo等[13]发现，与无特定病原体小鼠相比，无菌小鼠面对束缚应激，表现出更敏感的下丘脑-垂体-肾上腺轴反应，且小鼠脑皮质和海马区脑源性神经营养因子的水平降低；而无菌小鼠体内定植正常菌群后，可逆转小鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴对应激的反应。另一项研究也表明，与无特定病原体大鼠相比，无菌大鼠面对急性应激表现出过度的焦虑反应和神经内分泌活动[14]。

1.2大脑对肠道菌群的影响 胃肠道可通过肠-脑轴与大脑进行双向交流，大脑也可以通过此途径影响肠道菌群。研究表明，大脑在肠道功能的调节中起着重要作用，如肠道蠕动、消化液的分泌及黏膜免疫应答等；大脑还可以通过改变肠道通透性而影响微生物的组成和功能[15]。宿主的情绪也可影响肠道菌群状态，精神应激如母婴分离、外来约束、环境炎热及拥挤等均可改变肠道菌群的组成[7]。动物研究发现，长期处于压力下会导致小鼠肠道内的兼性厌氧菌过度生长，并且肠道菌群的丰度和多样性也会显著降低[16]。另一项研究表明，母婴分离会引起新生儿肠道微生物群的变化，如总需氧菌和厌氧菌过度生长，特别是潜在的有害细菌，如大肠埃希菌、肠球菌、梭状芽孢杆菌[17]。以上研究表明，大脑在一定压力刺激下，可引起肠道菌群结构变化。

2 肠道菌群对脑卒中的影响

2.1影响脑卒中的危险因素 近年来，肠道菌群与脑卒中的关系逐渐成为研究的热点。脑卒中的发病与高血压、糖尿病、肥胖及动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)等密切相关。肠道菌群及其代谢产物在脑卒中相关危险因素如高血压、糖尿病及肥胖等中起着重要作用。

2.1.1肠道菌群与高血压 高血压是一种常见的慢性病，也是脑卒中最重要的危险因素之一。在我国，18岁以上成年人高血压的患病率为25.2%，而高血压的控制率只有13.8%[18]，高血压的病因和发病机制一直是人们研究的热点。肠道菌群及其代谢产物在高血压的发病过程中发挥着重要作用。Yang等[19]发现，无论高血压大鼠还是高血压患者，肠道菌群的丰度和多样性均显著降低；进一步的研究发现，自发性高血压大鼠肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比值是血压正常大鼠的5倍，厚壁菌门/拟杆菌门的比值可作为肠道菌群失调的标志物。另外，肠道菌群的代谢产物也参与了血压的调节过程。短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是肠道菌群的重要代谢产物，具有调节菌群平衡、改善肠道功能及参与免疫调节等作用。SCFAs可通过与G蛋白偶联受体 41(G protein-coupled receptor 41,Gpr41)和嗅觉感受器受体78(olfactory receptor 78,Olfr78)结合调节血压[20]。Gpr41和Olfr78介导的血压反应是不同的，Gpr41的主要作用是降低血压，而Olfr78主要是升高血压[20]。肠道菌群失调导致SCFAs的水平降低，调节血压的作用减弱，可能与高血压的发病有关。氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)作为肠道菌群的另一个代谢产物，可以通过作用于血管紧张素Ⅱ引起升压反应，而给予微生物调节剂可起到一定的降压作用。一项纳入9个临床试验的Meta分析显示，与对照组相比，食用益生菌可使收缩压降低3.56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压降低2.38 mmHg；且多种益生菌与单一种类相比，收缩压和舒张压降低得更为明显[21]。

2.1.2肠道菌群与糖尿病 糖尿病是脑卒中的独立危险因素，血糖代谢异常与脑卒中的发生、发展密切相关。据报道，糖尿病患者发生脑卒中的风险是非糖尿病患者的2倍以上，且糖尿病患者卒中后不良事件的发生率和死亡率显著升高[22]。肠道菌群与糖尿病的发生密切相关。Zhang等[23]研究发现，新诊断2型糖尿病组拟杆菌的相对丰度低于正常糖耐量组和糖尿病前期组，而Dorea、普氏菌和Collinsella在2型糖尿病组中的相对丰度高于正常糖耐量组。Brown等[24]发现，与对照组相比，1型糖尿病患者的产丁酸菌和黏蛋白降解菌明显减少。可见，糖尿病患者的确存在肠道菌群失调。SCFAs可通过刺激肠道黏膜L细胞分泌某些激素而发挥作用，特别是胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和酪酪肽。GLP-1作为一种肠促胰岛素，能够促进胰岛素分泌[25]。酪酪肽在调节血糖稳态中起着重要作用[26]。肠道菌群失调导致SCFAs的水平降低，从而影响血糖的调节。另外，肠道菌群结构和功能的改变也会诱导机体产生低度慢性炎症，导致胰岛素抵抗[27-28]，从而促进糖尿病的发生、发展。

2.1.3肠道菌群与肥胖 肥胖是脑卒中的危险因素之一，可导致脑血管血流动力学指标异常，从而使脑卒中的患病风险增加。肠道菌群可从以下几个方面影响肥胖的发生。首先，肠道菌群会影响宿主从食物中吸收能量的能力。Turnbaugh等[29]将肥胖小鼠和非肥胖小鼠盲肠的微生物移植到无菌小鼠肠道内，结果发现，肥胖小鼠的微生物群较非肥胖小鼠的微生物群能更有效地从给定的食物中获取能量。其次，脂多糖作为革兰阴性菌外膜的重要组成部分，也在肥胖过程中发挥重要作用。肠道菌群的改变会产生过量的脂多糖，降低肠黏膜的通透性，促进脂多糖入血而引起炎症反应，从而引发高脂饮食，导致肥胖发生[30]。第三，肠道菌群还可通过内源性大麻素系统影响能量与代谢平衡[31]。由肠道L细胞分泌的酪酪肽和GLP-1也参与了食欲调节的过程。酪酪肽具有促进饱腹感和抑制食欲的作用。Batterham等[32]研究发现，非肥胖成人空腹注射正常餐后水平的酪酪肽3-36后，食欲明显下降，24 h内食物摄取量减少了33%。GLP-1也是食欲的重要调节剂，也具有抑制食欲的作用[33]。有研究报道，肠道内甲烷菌产生的甲烷能减慢肠道的蠕动速度[34]，肠道蠕动速率减慢，使食物在肠腔内的停留时间延长，增加了营养物质的吸收，导致肥胖发生。

2.1.4肠道菌群与As As是脑血管疾病的主要病理基础。As的发生、发展是一个复杂的过程，涉及多种危险因素。目前的研究表明，肠道菌群及其代谢产物促进了As的发生与发展。研究报道，症状性As患者的肠道宏基因组中富含编码肽聚糖合成的基因，而肽聚糖作为细菌壁的主要成分，可通过激活先天性免疫系统、增强中性粒细胞功能而促进As形成[35]。脂多糖可通过激活血管内皮细胞，引起多种细胞因子的合成和释放，导致As发生。TMAO是肠道菌群的重要代谢产物，是由胆碱类物质经肠道菌群代谢为三甲胺，然后通过肝肠循环进入肝脏，被黄素单加氧酶氧化而成。TAMO促进As的发生机制可能有以下几个方面： ①TAMO可抑制胆固醇逆向转运[36]；②TAMO促进巨噬细胞清道夫受体CD36和SRA的表达，增加泡沫细胞形成[37]；③TAMO可增加血小板高反应性和血栓形成风险[38]。

2.2影响脑卒中预后 脑卒中的应激状态能促进肠道菌群从胃肠道转移到血液及胃肠道以外的器官，从而诱发机体的免疫反应和炎症反应，而这两者是脑缺血损伤发生的重要环节[39]。已有研究证实，脑缺血前的应激可引起结肠炎症和肠道功能障碍，导致不同器官出现肠源性细菌；应激导致的菌群移位也会加重脑卒中的不良预后，如增加脑梗死的面积、降低行为学和神经功能缺损评分[40]。此外，来源于肠道菌群的内毒素，如肽聚糖、脂多糖可经肠壁进入血液，激活机体的免疫应答，加重炎症反应，而这种炎症反应对脑卒中的预后是不利的[41]。综上，肠道菌群移位进入血液或肠外器官，诱发系统的免疫和炎症反应，从而加剧脑卒中的不良预后。

有研究报道，严重的脑卒中可引起肠道菌群失调，而肠道菌群失调又通过免疫介导机制影响卒中的预后，粪菌移植治疗能明显改善脑卒中的预后[42]。Winek等[43]给予C57BL/6J小鼠广谱抗生素治疗8周后，再行大脑中动脉闭塞处理，结果发现，小鼠的脑梗死体积在第1天无变化，但死亡率在第5～7天明显上升。该研究首次证明了肠道菌群能够影响急性中枢神经系统损伤的预后。但另一项研究显示，在C57BL/6小鼠大脑中动脉闭塞模型中，抗生素诱导的肠道菌群失调能降低肠道菌群的α多样性，且脑梗死体积明显减小[44]。目前，关于脑卒中与肠道菌群的基础研究已初步证实了肠道菌群是影响卒中预后的重要因素之一，但关于肠道菌群影响卒中预后的确切机制仍需进一步探讨。

3 脑卒中对肠道菌群的影响

正常生理状态下，结构和功能完整的胃肠道能够维持肠道菌群的稳定，但在脑卒中或创伤性颅脑损伤等急性中枢神经系统损伤导致的应激状态下，肠道黏膜成为最先受累的器官，一旦肠道黏膜受损可引起肠道菌群改变、细菌移位及内毒素吸收增加[45]。Houlden等[46]研究发现，缺血性脑损伤可导致小鼠盲肠内菌群改变，且改变与损伤程度相关，这些效应是由自主神经系统释放去甲肾上腺素导致盲肠内产黏蛋白细胞和杯状细胞数量明显减少所致；创伤性脑损伤也会引起肠道菌群改变。Singh等[42]的研究显示，脑卒中可导致肠道菌群物种多样性显著降低。Tascilar等[47]研究发现，大脑中动脉闭塞组小鼠的细菌增殖率和回肠组织损伤评分均明显高于假手术组，提示脑卒中会导致黏膜损伤和肠道菌群移位。

4 小 结

肠道作为人体的内分泌和免疫器官，其内寄居的微生物在维持宿主健康中起着重要作用。肠道菌群可以通过免疫、神经内分泌以及迷走神经途径与中枢神经系统进行信息交流，影响宿主的脑功能，进而影响宿主的行为和情绪。脑卒中是多种因素综合作用的结果，其危险因素复杂多样，如高血压、糖尿病、肥胖及As等。肠道菌群在脑卒中的发病过程中发挥重要作用，菌群失调不仅增加脑卒中的风险，还影响着脑卒中的预后。近年来，肠道菌群在脑血管疾病中的作用也越来越受到重视，并为脑卒中的治疗提供了新的思路，相信未来有可能成为脑卒中治疗的新靶点。