1型糖尿病的发病机制与治疗的新进展

刘鲁豫，刘爱霞

(陕西中医药大学附属医院内分泌科，陕西 咸阳 712000)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是由免疫介导的胰腺细胞破坏引起的自身免疫性疾病[1]，这种破坏受机体免疫系统的调节，导致胰岛素的产生和分泌受到限制或完全停止。T1DM通常遵循急性起病的临床过程，患者表现出多尿、烦渴等症状[2]。在西方国家，T1DM约占儿童和青少年糖尿病总数的90%，并且是全球大部分地区最常见的儿童糖尿病形式[3]。据报道，T1DM发病率差异很大，中国的年发病率为0.1/10万，而芬兰为57.6/10万[3-4]。全球T1DM的发病率每年增加约3%[5]，而这种增长主要发生在年龄最小的组[6]。提示T1DM发病趋于年轻化，严重影响了青少年的整体健康状态。

T1DM的特征是免疫介导的破坏与产生胰岛素的胰腺细胞的慢性炎症导致的胰岛素分泌的绝对缺乏，以往对于T1DM发病机制的报道主要集中于自身免疫T细胞的一系列作用。T1DM的发病机制除传统认为的胰岛素的作用外，肥胖和程序性细胞死亡受体-1/程序性细胞死亡受体1-配体(programmed cell death-1/programmed cell death-1 ligands，PD-1/PD-Ls)途径也被认为在T1DM的发病过程中起重要作用。肥胖一直被认为是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病特征，近年来肥胖与T1DM的关系也引起了人们的关注。随着人们对于肥胖与T1DM相关性研究的深入了解，减肥手术也被提出可作为T1DM的一种治疗手段。目前，PD-1/PD-Ls途径更多地被认为与肿瘤的发展和免疫治疗相关，但其也可能与糖尿病的发病存在相关性。近年来胚胎和成体干细胞因其典型特性而成为研究的热点，目前也有学者探讨了干细胞疗法在T1DM中的作用。现就TIDM的发病机制以及治疗进展进行综述。

1 T1DM发病机制的新理论

目前T1DM的发病机制并未完全阐明。最为人熟知的机制是自身免疫的破坏，即胰岛细胞受到自身免疫系统的攻击而减少或损伤，从而导致一系列不可逆的破坏。随着研究的深入发现，T1DM与T2DM患者的发病特点越发相似，甚至部分T1DM患者表现为“双重糖尿病”。考虑到T1DM的广泛性和其后果的严重性，所以研究其病理机制以及找到改善患者病情的治疗策略至关重要。

1.1胰岛素抵抗 T1DM是由于β细胞群原发性丢失所致，这种丢失是由连续胰岛素缺乏的复杂自身免疫过程引起的。T2DM起因于胰岛素作用受损的发病机制称为胰岛素抵抗。因此胰岛素抵抗长期以来被认为是T2DM的发病标志，而T1DM发病机制中胰岛素抵抗的存在受到了质疑。尽管如此，临床和实验证据均表明T1DM患者确实存在胰岛素抵抗[7]。

胰岛素抵抗可能是一种发生在青春期、脱水、感染、服用某些药物以及吸烟短暂适应期的生理或病理现象[8-10]。肥胖、生活方式以及患者的遗传背景可引起胰岛素抵抗，而T1DM由环境和遗传的多因素引起，这说明胰岛素抵抗和T1DM的发病或许存在相关性。2001年提出的“双重糖尿病”假说认为，一些患者同时有T2DM(具有胰岛素抵抗)和T1DM(胰岛β细胞被破坏)的病因[11]，代谢失调和自身免疫异常的患者多代表着胰岛素敏感性较低的T1DM患者，且患有双重糖尿病的个体遗传学特征与T1DM患者极为相似[12-15]。在分子水平上,与肥胖相关的细胞因子的表达是双重糖尿病的主要特征,同时细胞因子的表达也导致更具侵袭性的β细胞凋亡[15]，而T1DM就是β细胞群原发性丢失所致。因双重糖尿病患者含有两种类型糖尿病的病因，而其部分发病机制和遗传因素与T1DM更加密切，于是越来越多的人推断，曾经只作为T2DM病因的胰岛素抵抗与T1DM的发病也存在关系。而且，“加速器”假说还认为肥胖驱动胰岛素抵抗的发展是T1DM和T2DM的核心特征[16-17]。

非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetic mice，NOD)是具有免疫缺陷的小鼠,患有自身免疫性糖尿病,常作为T1DM的模型小鼠[18]。NOD表现出肝胰岛素抵抗、蛋白激酶C膜转位增加、胰岛素刺激蛋白激酶B的磷酸化受损。对T1DM患者胰岛素抵抗的研究表明，不仅肝脏，全身如肌肉、脂肪等组织也表现出胰岛素抵抗[7]。因此，胰岛素抵抗在T1DM的发生发展中起着重要作用。

1.2肥胖 以往人们普遍认为T1DM患者的身材较瘦，但实际上超重和肥胖在青少年和成人T1DM中也普遍存在。近年来研究发现，T1DM患者中超重和肥胖现象有所增加[19]。美国一项针对507例T1DM青少年(8～16岁)的研究发现，10年间有33%的人超重或肥胖，且随着时间的推移有继续增加的趋势[20]，尽管在患者中实施了胰岛素治疗，但体质指数的评分并未随着时间的推移而增加[20]。在一组诊断为T1DM的62例成年人中，肥胖率为37%[21]。对642例糖尿病患者的研究发现，超过78%的人患有超重或肥胖[22]。对以色列85例T1DM患者的研究也表明，18～25岁年龄组中男性超重的患病率为8.6%，女性为26.3%，肥胖患病率为6.9%(男性)和3.5%(女性)[23]。此外，与体重正常的母亲的后代相比，超重或肥胖女性的后代在儿童时期发生T1DM的风险增加[24]。以上研究提示肥胖与T1DM发病的相关性。

超重和肥胖会影响大部分T1DM患者的寿命。肥胖会增加T1DM的发生风险，并可能影响T1DM的早期诊断结果，此外T1DM患者的胰岛素抵抗也可能是由超重和肥胖引起[24]。T2DM的肥胖个体中与肥胖相关的并发症越来越多的发现也存在于T1DM患者中，且减肥手术已经证实对患有T1DM的肥胖成人的血糖水平以及合并症管理有益[24]。肥胖在T1DM中发挥着重要作用，是T1DM的研究中不可忽视的一部分因素。

1.3PD-1/PD-Ls途径 PD-1属于I型跨膜糖蛋白，与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4、CD28和诱导型共刺激分子等共享部分胞外结构域。PD-1在活化的T细胞上表达，目前已经鉴定出其存在两种配体，分别是PD-L1和PD-L2，统称为PD-Ls。

已知NOD是T1DM的模型，具有与人类疾病相当的遗传和病理生理学来源。PD-1可作为T1DM的保护因子，所以在转基因小鼠中过表达PD-1，可使自身免疫性糖尿病的发病率显著降低[25]。PD-1敲除小鼠在C57BL/6(小鼠类型)背景上产生狼疮样疾病，在BALB/c(小鼠类型)背景上产生扩张型心肌病，而在NOD背景上产生T1DM[25]，表明PD-1缺陷在不改变其特异性的情况下揭示了NOD的自身免疫易感性。关于PD-1调节T1DM的机制，Fife等[26]提出，PD-1/PD-L1通路对T细胞抗原受体驱动的停止信号和T细胞运动有影响。由于T细胞抗原受体驱动的终止信号的抑制取决于PD-1和PD-L1持续的相互作用，PD-1或PD-L1阻断导致了较低的T细胞运动性，增强了T-CD接触，并引起自身免疫性糖尿病。同时，Kadri等[27]提出，CD4+Ⅱ 型自然杀伤T细胞通过调节胰腺淋巴结中致糖尿病CD4+T细胞的活化，从而针对T1DM提供长期保护，而T细胞的活化需要PD-1/PD-L1和诱导型共刺激分子/诱导型共刺激分子配体通路的参与。

T1DM是由T细胞引起的自身免疫性疾病，其破坏胰腺中产生胰岛素的细胞，导致高血糖。PD-1在活化的T细胞上表达，与PD-Ls结合后抑制T细胞的活化，因此认为PD-L1可以限制自身免疫性糖尿病。PD-L1缺乏可直接作用于致病性T细胞，增加对T1DM的易感性，而调节性T细胞和B细胞通过独立于PD-1/PD-Ls途径预防T1DM[28]。

2 T1DM的治疗

目前，T1DM的治疗多采用胰岛/胰腺移植或胰岛素注射等方法，但由于自身免疫排斥的存在，导致这些治疗方法不能从根本上解决问题，只能延缓病情，此外花费也较高。因此急需探索治疗T1DM的新方法。

2.1减肥手术 目前减肥手术已被普遍认为是选定的肥胖T2DM患者的有效治疗策略。T1DM也与肥胖有关，T1DM患者肥胖和代谢综合征的患病率增加[29]。因此，减重手术也开始慢慢应用于T1DM的治疗，但目前关于减重手术对T1DM影响的报道比较有限，但随着T1DM肥胖患者数量的增加，关于此方面的研究也会逐渐增加。

多种手术方式可用于T2MD患者的减重，其中最常用的方法是腹腔镜可调节胃束带手术、袖状胃切除手术和Roux-en-Y胃旁路手术[29]。以上方法均可持续性降低体重，改善血糖控制[30]，诱导T2DM部分或完全缓解，特别是在疾病过程中早期完成时[31]。Roux-en-Y胃旁路手术可以改变胰高血糖素样肽-1、饥饿激素等的反应，所以在进行Roux-en-Y胃旁路手术后，胰高血糖素样肽-1分泌反应显著增加，有助于血糖控制[32]，从而对T1DM的治疗起到一定的缓解作用。

比较减重手术对T2DM和T1DM患者的影响发现，减重手术可以使T1DM患者在减重和改善血糖控制方面受益，且术后1年，T1DM患者糖化血红蛋白水平下降的幅度略高于T2DM患者[33]。大部分T1DM患者患有代谢综合征和高血压,而减重手术可通过减轻体重、减轻负担以及改善全身代谢，达到降低胰岛素抵抗和代谢综合征的效果。以上研究表明，减重手术对于T1DM的治疗起有益作用。

2.2干细胞疗法(stem cell therapy，SCT)对于SCT的探究表明，人类胚胎干细胞或诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)向胰腺组细胞分化的方案已经完善，通过四个阶段即可重现特定的发育阶段[34-35]。如果移植到免疫功能低下的小鼠中，人类多功能干细胞(human pluripotent stem cell，hPSC)衍生的胰腺组细胞可产生胰岛样结构以及腺泡和导管细胞[36]。移植后16～18周，体内产生的hPSC衍生出的β细胞能够使糖尿病动物模型的血糖恢复正常[37]。2014年，有学者通过在分化方案中增加三个额外步骤，成功在体外研发出可表达胰岛素的成熟β样细胞[38-39]。对来自T1DM患者的iPSC进行研究发现，无法明显区分T1DM患者iPSC产生的β细胞与健康人iPSC产生的β细胞，说明应用iPSC也可达到治疗目的[40]。

可通过细胞疗法替代受损的β细胞从而治疗T1DM。目前T1DM可用的治疗策略有胰岛素替代和胰岛/胰腺移植，但胰岛/胰腺移植也存在不足，其中包括繁琐的技术手段、免疫排斥以及有限的可供使用的供体。所以，在细胞重编程和β细胞再生的辅助下进行干细胞治疗可以开辟新的治疗方式。SCT作为胰岛/胰腺移植的一种基于细胞的替代方法，可以下调免疫系统并消除或停止这些细胞的自身免疫破坏过程；同时，SCT可产生干细胞并将它们分化为功能性β细胞或β样细胞，从而达到治疗T1DM的目的。

干细胞在T1DM的治疗上存在巨大潜力，但从目前的研究现状来看，仍需要进行更深入的研究，以更好地了解被选择用作糖尿病常规治疗的干细胞。

3 小 结

T1DM也被称为胰岛素依赖型糖尿病，是胰腺的慢性多因素疾病，可发生在各个年龄段，尤其是儿童和青少年时期，其是环境与遗传等共同作用的结果，而其具体的发病机制和治疗手段还有待深入探讨。以往认为胰岛素抵抗与T2MD有关，现在研究认为胰岛素抵抗也与T2MD有关，此外肥胖也参与了T1DM的发生发展，T1DM患者中肥胖比例不容小觑。目前T1DM的现状十分严峻，探寻其有效的治疗手段是人类共同面临的医学问题之一，其传统的治疗手段包括胰腺/胰岛移植治疗等，随着技术的革新和对T1DM研究的深入发现，减重手术和SCT也为T1DM的治疗提供了新的研究方向和思路。