晚期早产儿远期神经心理发育的研究进展

李 文，杨学梅，代素洁，陈 虹※

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.兰州大学第一医院儿科，兰州 730000)

近年来，随着围生医学和新生儿监护技术的进步，早产儿的存活率逐渐升高，其中晚期早产儿(late preterm infants，LPI)占绝大多数。据统计，美国LPI占所有早产儿的72%[1]。2005年儿童健康与人类发展研讨会将LPI定义为胎龄在34～36+6周的早产儿[2]。由于既往普遍认为LPI已接近足月，其死亡率以及各种疾病的发病率均较低，导致对LPI的片面评估、监测和随访，从而低估了其死亡率和各种疾病的发病率。越来越多的研究表明，LPI的死亡风险及患多种疾病的风险均较高[1,3-4]。据报道，与足月儿相比，LPI更易出现呼吸窘迫、呼吸暂停、喂养不耐受、高胆红素血症、低血糖和体温过低等；LPI存活者患神经发育疾病(脑瘫、视听障碍、学习能力较差以及社交、情绪、行为障碍等)的风险很高[3,5]。因此，对LPI的定期监测和及时系统干预尤为重要。现对LPI的神经心理发育研究进展予以综述，以期为LPI提供有针对性的儿童保健服务。

1 LPI的神经发育基础

妊娠晚期是胎儿大脑生长发育的关键时期。与正常足月儿相比，早产儿大脑的脑沟回较少，胎龄34周LPI的大脑重量仅为足月儿大脑重量的65%；胎龄30～40周胎儿的大脑皮质体积较其30周前增加4倍；小脑体积也在胎儿宫内发育晚期生长约25%[5-6]。因此，超过1/3的胎儿脑重量的增加发生在胎儿足月前6～8周。此外，足月前几周胎儿大脑神经元连接和突触间连接增加以及脑中成熟的化学递质和酶等均可促进胎儿大脑的结构成熟和完整发育。影像学研究表明，LPI的脑白质、灰质、胼胝体和小脑体积均较小，且MRI表现可能与神经发育缺陷有关[6]。可见，LPI脑组织及结构发育尚不成熟，极易发生脑损伤。

2 LPI的神经心理发育障碍

LPI发生神经心理障碍的风险较高。研究显示，LPI发生短期并发症风险增加，如体温调节不稳定、低血糖、呼吸窘迫综合征、高胆红素血症、喂养困难等，但关于LPI远期神经心理发育结局的研究甚少[1,4,7]。LPI的长期预后取决于其神经心理发育的结局。研究表明，与足月儿相比，LPI远期神经心理发育不良的风险较高，主要表现为运动障碍、语言障碍、注意力缺陷以及认知障碍等[4,8]。

2.1运动障碍 脑瘫是神经发育障碍疾病，主要表现为运动障碍。研究证实，脑瘫发生的危险因素主要与早产有关[9-11]。Hirvonen等[12]对39 932例LPI和965 224例足月儿的长期随访研究显示，7岁时LPI的脑瘫发生率为0.5%(216/39 932)，7岁时足月儿脑瘫的发生率为0.1%(1 244/965 224)，且LPI胎龄越小，脑瘫发生率越高。Odd等[13]对741例LPI的随访研究发现，LPI的运动协调性较差，发生脑瘫的风险较高。纽约市的一项调查研究认为，临床21%的LPI接受早期干预，而仅有12%的正常足月儿需接受早期干预，表明LPI存在发育迟缓或精神迟滞[14]。尤嘉等[15]关于神经心理行为发育测评的对照研究发现，102例24月龄左右LPI中，运动障碍发生率为8.82%(9/102)，运动发育落后7例，脑瘫2例；而153名正常足月儿中，运动障碍发生率为0.65%(1/153)，运动发育落后1例，无脑瘫病例，可见，LPI较足月儿易出现运动发育落后。

在临床实践中，脑瘫通常在患儿1～2岁时被发现，根据病史及患儿运动姿势，如拉坐、站立、行走、腱反射肌张力等，采用标准化运动评估，结合影像学表现，并在重复检查后才能做出明确诊断。应动态监测LPI的发育过程，进行早期筛查，并行针对性指导训练，以减少LPI运动障碍的发生。

2.2语言障碍 语言发展是智力发展的重要组成部分，可反映神经系统的发育情况，早期的高危因素(如出生体重、胎龄)会对儿童自身语言发展产生远期影响。语言迟缓儿童发生行为问题和精神疾病的风险较高，最常见的有注意力缺陷多动障碍、焦虑症、行为障碍和情绪障碍等。You等[16]使用Gesell发育量表和S-M量表对LPI进行评价，并与正常足月儿进行对照发现，LPI存在语言发展迟缓，且不善与人沟通交流。一项对5个月、20个月、4岁、6岁、8岁的LPI和足月儿语言发育情况的前瞻性随访纵向研究表明，LPI在4岁、6岁、8岁时的语言评分低于足月儿，主要表现在接受词汇和表达词汇方面；矫正月龄20个月内的LPI和足月儿的语言能力均相对稳定，而矫正月龄20个月后，与同龄足月儿相比，LPI表现出语言发育迟缓，且学龄期语言能力持续落后，可见对2岁左右儿童的语言评估可预测儿童学龄期语言能力，有助于语言能力的及时早期干预[17]。

语言障碍多由听力障碍、口腔功能障碍、脑瘫、智力障碍、孤独症、注意缺陷多动障碍以及环境等因素引起[18]。因此，对于儿童生长发育过程中的语言障碍，应首先排除其他可能，及时检查治疗，并对LPI进行定期监测，使用语言发展量表进行筛查，根据患儿学习方式、进步及需求调整语言发育障碍或迟缓的治疗目标和策略，包括行为疗法、增强环境教学等干预方式，促进患儿语言能力发展[19]。

2.3执行功能缺陷 执行功能包括选择性注意、抑制、设置转换、刷新、工作记忆、计划、目标设定和双任务协调等。研究证明，与正常儿童相比，LPI的执行能力(组织能力、自我监控能力以及情绪自我调节能力)存在缺陷，且执行能力缺陷与行为认知(注意力缺陷导致的多动障碍风险增加、社会认知缺陷)以及学习能力(学业成绩差等)有关[20-21]。

Brumbaugh等[22]对4岁儿童的前瞻性研究中，39例LPI和44例足月儿分别完成一系列执行任务，其父母完成的学龄前执行功能行为评定量表(学前儿童问卷)(Behavior Rating Inventory of Executive Function-Preschool version，BRIEF-P)发现，LPI的言语抑制控制较差，而LPI和正常足月儿父母评定的BRIEF-P评分相同，表明不能仅凭父母完成的BRIEF-P评分对LPI的执行功能障碍进行筛查。Burnett等[23]采用执行功能行为量表对LPI和正常足月儿执行功能进行评估显示，各个时期LPI的得分均高于正常对照组(得分越高，存在执行功能障碍的可能性越大)；后期随访发现，LPI执行功能障碍的风险增加，特别是工作记忆、计划和组织方面，表明LPI生长发育过程中的执行功能存在不同程度的缺陷。Hodel等[21]对LPI的执行功能进行评估，首先采用贝利量表评估样本婴儿，随后进行一系列行为和观察研究显示，LPI对A或B级任务的表现较差，解决中等难度问题的时间较长，对视觉定向任务的注意力转移频率较低，表明LPI在计划、注意力等执行功能方面存在缺陷。因此，应对LPI进行追踪评价，早期识别并积极制定干预计划，促进其执行功能发展。

2.4记忆缺陷 记忆是指将获得的信息或经验在脑内储存和提取的神经活动过程，在日常行为中发挥重要作用。有研究报道，LPI在学龄期和青少年期可出现记忆缺陷，海马是大脑中负责学习和记忆的最主要部位，容易受到早产和围生期疾病的影响，从而造成生长过程中的记忆缺陷[24]。海马体积与新生儿出生体重和重症监护病房住院时间有关，新生儿重症监护病房住院时间越长，海马体积越小，提示减少LPI重症监护病房住院时间可能对促进新生儿大脑体积发育有益。

国外有研究发现，与足月儿相比，LPI处理事情的速度、视觉空间感知能力和记忆力均较差[25]。Baron等[26]对LPI和正常足月儿进行长期随访，并分别对其进行P-CPT(Preschool Continuous Performance Test)、Boy-Girl Srtroop、Go/No-Go、Jack′s Boxes测试发现，LPI完成测试的持续时间长，易发生遗漏和记忆错误，且仅在复杂工作记忆中出现缺陷，可能与简单记忆任务只需要存储信息，而复杂记忆任务需要存储并持续更新信息有关。根据LPI学龄前期简单或复杂记忆任务的完成情况可预测其认知和学校表现，可见提高对LPI记忆缺陷的认识，早期识别存在记忆缺陷风险LPI患者，有助于早期干预LPI的记忆缺陷，以降低其未来发生学业困难的风险。

2.5注意力缺陷 注意力是行为习惯和社交活动的基础，是认知能力发展的基本组成部分[27]。LPI注意力存在不同程度的缺陷，在选择注意力、转移注意力方面表现较差，对事物的关注持续时间短，易受外界干扰。注意力缺陷会影响其他认知功能，如教育程度和社会功能。Lamnica等[28]的一项研究认为，LPI的注意力难以集中，难以参与和维持对话以及叙事活动。而Heinonen等[29]的研究认为，晚期早产可能并不增加LPI发生注意力缺陷的风险，但晚期早产和小于胎龄儿的双重因素可增加其风险，故应对处于儿童早期的LPI进行注意力评估，尤其是晚期早产小于胎龄儿，及早发现其注意力缺陷，制定干预训练计划，重塑LPI的注意力发展轨迹，有助于改善其学习、生活等能力。

2.6认知障碍 认知功能是指人脑认识和反映客观事物的心理功能，包括感觉、知觉、言语、执行、记忆、归纳推理、理解判断和决策等，可影响社会交往、学习等各方面。Chan等[30]对LPI长期认知功能的系统评价发现，与足月儿相比，LPI发生认知障碍和行为问题的风险相对较高，且需要特殊教育，多表现为于注意力和内化问题。有研究证明，幼儿期内化问题与青春期和成年期各种精神疾病的发生风险相关，特别是情绪障碍和焦虑[17]。

此外，学校表现是未来学业成就、就业前景、社会经济地位和成人健康的指标。Woythaler等[31]对同年出生的具有全国代表性的5～6岁儿童的队列研究发现，LPI的总入学准备率、阅读、数学和语言表达能力的得分明显低于足月儿。Chyi等[32]的研究发现，与足月儿相比，LPI在幼儿园、一年级、五年级阶段的阅读能力以及幼儿园、一年级阶段的数学水平均较低，接受特殊教育的风险较高，表明LPI在小学阶段存在学习困难，难以达到与同龄足月儿相当的水平。Sammallahti等[33]对108例LPI的生长情况进行随访发现，从出生到5个月，LPI体重每升高1标准差，LPI的执行功能得分和学习平均成绩均有一定程度的升高，需要接受特殊教育的可能性降低；20～56个月LPI的头围生长速度越快，则LPI出现内化问题的可能性越小，表明LPI出生后早期阶段的快速生长可减轻其神经认知功能障碍。但并非所有研究都表明LPI的神经心理结局更差，Gurka等[34]对4～15岁的LPI和足月儿长时间随访研究发现，LPI和足月儿的认知、成就、行为和社会情感无明显差异。

3 LPI神经心理发育不良的原因

在长期神经心理发育过程中，LPI发生落后或缺陷的风险较高。与正常足月儿相比，导致LPI远期神经心理发育预后不良的潜在机制较多，目前关于LPI存在神经心理缺陷的研究可能仅代表具有潜在脑损伤的LPI。

不同胎龄大脑的发育速度不同，妊娠晚期后期，胎儿大脑的生长发育迅速，是胎儿大脑发育的关键期，关键期发生脑结构生长和分化可导致不同程度的脑损伤和修复，累及神经系统发育。LPI发生氧化应激反应的风险较高，易发生自由基氧化损伤，尤其是大脑。研究认为，自由基反应可导致脂质、蛋白质和多糖的氧化以及DNA损伤，具有广泛的生物毒性作用[35]。LPI大脑功能发育尚不成熟，更易发生短期并发症，如呼吸窘迫综合征、低血糖、高胆红素血症和呼吸暂停等。有证据表明，LPI的短期并发症可加速未成熟大脑中神经元细胞的死亡，导致脑瘫、智力低下、癫痫、注意力缺陷、记忆障碍、多动、暴躁等神经心理损害[36]。

4 小 结

LPI生长发育落后可导致不同程度的神经心理发育缺陷，严重影响其生活质量，认识并及时识别LPI的发育异常至关重要。早期利用各种标准化量表和有效的影像学检查评估LPI不良结果的发生风险，纵向分析神经、心理发育的变化，有助于早期发现LPI的异常，实现及时、有针对性的干预和治疗，降低对患儿及其家庭和社会的影响。有研究表明，早期干预计划服务可促进具有脑损伤因素LPI的精神运动发育[37]。国外已形成以家庭为基础，初级保健医生、新生儿科医生、护士以及其他专科医生多学科支持的随访计划，以更好地对LPI进行管理[38]。我国的一些社区医院也已设立LPI档案，许多医院设立门诊，对其进行神经心理发育评估，并提供干预服务。综上所述，早期认识、早期发现、早期识别、早期干预将有助于提高LPI的整体神经心理发育水平。