治疗产后抑郁症新药(brexanolone)——布瑞诺龙

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

产后抑郁症(postpartum depression，PPD)是女性于产褥期出现的明显精神综合征。2016年流行病学资料显示，全球PPD患者有3亿例，发达国家抑郁症患病率为7%～40%。美国每年约40万例，我国患病率为1.1%～52.1%，平均为14.7%，具有较高的发病率。PPD临床表现主要为明显的功能障碍、情绪低落，对新生儿冷落及食欲减退、难以入睡、注意力不集中、严重乏力、行动不便和丧失自信等与抑郁相关症状。通常在妊娠晚期或分娩后4周内开始发作，是孕产妇产后自杀的首要原因，也是分娩最常见的医学并发症。PPD可在3～6个月自行恢复，但严重的可持续1～2年，甚至更长时间，再次妊娠时PPD复发率为20%～30%。PPD首次发作后约半数以上会在未来5年内再次发作，有1/3患者甚至在第1年内再次发作。brexanolone是一种天然的内源性孕烷神经类固醇，突触和外突触γ-氨基丁酸A型 (gamma-aminobutyric acid type A，GABAa)受体阳性变构调节药。曾用名为allopregnanolone，3α，5α-tetrahydro-progesterone(3α，5α-THP)，暂译名为布瑞诺龙，亦译为别孕烯醇酮、别孕烷醇酮、异妊娠烯醇酮、异孕烷醇酮及四氢孕酮。英文化学名为3α-Hydroxy-5α-pregnan-20-one。中文化学名为3α-羟基-5α-孕甾烷-20-酮，代号为SAGE-547及 SGE-102。别孕烯醇酮最初由美国加利福尼亚大学研制，授权给美国Sage生物制药公司开发，研制成含布瑞诺龙及磺丁基醚β-环糊精增溶药的注射液(以下简称为BRX)，用于治疗PPD。GABAa受体起到抑制大脑神经元产生神经冲动的作用，有效地恢复PPD。2016年8月23日，静脉注射布瑞诺龙治疗PPD获得美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定。该公司于2018年4月24日向美国FDA递交治疗PPD新药布瑞诺龙注射液上市申请。2018年11月2日，FDA精神药理学药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会以17：1投票数支持布瑞诺龙注射液的有益疗效。但咨询委员会考虑到三项安慰药对照临床研究的安全性和有效性数据，要求Sage公司向FDA提交一份建议风险评估和减轻策略(risk evaluation and mitigation strategy，REMS)的计划，其中需有确保安全使用的要素(elements to assure safe use，ETASU)。并选择将《处方药申报者付费法案(Prescription drug user fee act，PDUFA)》的目标日期延长3个月，以便提交未在原始新药上市申请中提交的ETASU的REMS，作为延期的一部分，FDA未要求Sage公司提供补充任何其他临床数据或其他信息。2019年3月19日布瑞诺龙静脉注射药获准上市，商品名为Zulresso®，成为第一款获得FDA批准的治疗PPD的新药[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未进行布瑞诺龙的致癌性试验。布瑞诺龙无基因毒性，体外微生物诱变Ames 试验，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性[3]。

1.2对生殖能力的影响 给予雌、雄大鼠注射BRX≥90 μg·kg-1·h-1，此剂量相当于人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose，MRHD)的血浆药物浓度2倍，可致雌、雄大鼠生育和繁殖能力损伤。布瑞诺龙使雌大鼠交配能力和生育能力指数下降，增加交配天数，发情周期延长和(或)不规则，早期再吸收的数量和植入后丢失率增加。经28 d恢复期后，不良影响可逆。布瑞诺龙使雄大鼠交配能力和生育能力指数下降，降低其与雌大鼠交配的受孕率，并使前列腺下部、精囊、附睾体质量下降，减少精子数量。给予雌、雄大鼠0.8倍MRHD，对其生育和繁殖能力无影响。孕大鼠和孕兔分别连续静脉注射BRX 60和30 μg·kg-1·h-1，其母体血浆药物浓度分别为MRHD的5和6倍，未见出现畸胎；但孕大鼠使胚胎的体质量下降，孕兔胚胎后期再吸收升高，胎崽体质量下降。输注≥BRX 15 μg·kg-1·h-1，其血浆浓度为3倍MRHD，活胎数减少；BRX 30 μg·kg-1·h-1，为6倍MRHD血浆浓度，出现母体毒性反应，食物摄取量减少，降低体质量增加和(或)体质量减少，胚胎植入后丢失率较高。血浆浓度分别为MRHD的2倍和1.2倍未出现毒性反应。在孕大鼠的器官形成期，整个孕期和哺乳期，连续输注BRX 30和 60 μg·kg-1·h-1，其血浆药物浓度分别为MRHD的2倍和5倍，出生后死胎数增加和活崽数减少，而血浆药物浓度为MRHD的0.8倍，无此现象。雌性动物的血浆药物浓度为MRHD5倍时，其后代出现神经行为缺陷的过度的惊吓反应，而血浆药物浓度为MRHD的2倍，无此毒性反应[3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 布瑞诺龙是一种神经活性类固醇，在体内自然存在，由女性黄体酮激素代谢生成的产物。与巴比妥类似，布瑞诺龙显示出突触和突触外GABAa受体阳性变构调节药活性。通过使GABAa受体钙通道更频繁、更长久地打开，增强GABA在此类受体的活性。GABA是人体内主要的抑制性神经递质。布瑞诺龙在不同于苯二氮类药物的结合部位上，对GABAa受体产生增强作用。GABA与神经元突触中的GABAa受体结合时，氯离子通过受体中离子通道在神经元细胞膜上传导。当有足够的氯离子时，局部相关的神经元膜电位超极化，使动作电位的激发变得更困难或不可能，最终导致神经元的激发减少，参与神经通路引起PPD的某些特征，如精神压力、焦虑等也相应减轻。PPD是一种情绪障碍，可影响分娩后的妇女。患有PPD的女性会经历极度的悲伤、焦虑和疲惫，这可能使之难以进行或甚至是危险地进行各种日常活动或照顾自己及新生婴儿。尽管PPD的确切病理生理学尚不清楚，但在患有PPD风险的女性中，神经活性类固醇波动和减少可能因此使产妇易受到PPD的影响。合成的布瑞诺龙可促进阳性变构调节药的作用，促使GABAa恢复调节作用，使GABAa受体水平和表达在产后逐渐恢复正常。如内源性布瑞诺龙及其衍生物、GABA和GABA受体的血液浓度变化曲线出现不可预测的快速波动。内源性布瑞诺龙水平在分娩后会迅速下降或波动，GABAa受体水平和表达在整个妊娠期间降低和下调。布瑞诺龙治疗PPD的新机制可能与潜在的病理生理学直接相关，而与其他抗抑郁药物的药理作用完全无关。布瑞诺龙在成人PPD治疗中的作用机制尚不完全理解，但与其对GABAa受体的阳性变构调节有关，为降低产妇受PPD的影响发挥积极的作用[1，3]。

2.2药效学

2.2.1对GABA受体表达的活性 在哺乳动物表达重组人GABAa受体亚单位的细胞系中，如α1β2γ2受体，α4β3δ受体和α6β3δ受体，布瑞诺龙有增强GABA介导的表达作用。尚不清楚布瑞诺龙接触与应答的关系和药效学应答的时间过程[1，3]。

2.2.2心脏电生理学 Ⅰ期临床试验，30例成人健康受试者进行随机、安慰药和阳性药对照，双盲、三相交叉全程监控QT间期的研究，所有受试者在接触1.9倍最高推荐输注速率，布瑞诺龙90 μg·kg-1·h-1，QT间期的延长无临床意义[1，3]。

2.3药动学 在输注BRX 30 μg·kg-1·h-1(简称BRX30)至3倍最大推荐剂量BRX 270 μg·kg-1·h-1的剂量范围内，药动学参数与剂量呈正相关。输注BRX60 μg·kg-1·h-1(简称BRX60)和90 μg·kg-1·h-1(简称BRX90)，稳态的接触量均值分别为52 ng·mL-1和79 ng·mL-1[1，3]。

2.3.1吸收 成人口服布瑞诺龙的吸收率很低，口服生物利用度约<5%，婴儿的接触可能更低[1，3]。

2.3.2分布 布瑞诺龙的分布容积约为3 L·kg-1，提示布瑞诺龙可广泛分布于各组织中。血浆蛋白结合率>99%，并与血浆药物浓度无关[1，3]。

2.3.3消除 布瑞诺龙的终末端半衰期约9 h，血浆总清除率约1 L·h-1·kg-1[1，3]。

2.3.4代谢 布瑞诺龙经3种非CYP酶途径广泛代谢，分别为醛酮还原酶(aldo-keto reductases，AKRs)、还原酮基，葡萄糖醛酸转移酶(glucuronosyltransferases，UGTs)的葡萄糖醛酸化和硫酸基转移酶(sulfotransferase，SULTs)的硫酸化。循环中3种主要代谢物无药理学活性，不增加布瑞诺龙的疗效[1，3]。

2.3.5排泄 服用带放射性标记的布瑞诺龙后，从粪便回收放射性物质47%，主要是代谢物，从尿液回收放射性物质42%，<1.0%是原形药[1，3]。

2.3.6特殊人群的药动学 严重肾损伤患者及轻度、中度和重度肝损伤患者接受布瑞诺龙，其药动学无临床意义的差异。尚不清楚终末期肾病患者[stage renal disease，ESRD，eGFR <15 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的药动学参数，应避免给ESRD患者使用布瑞诺龙[1，3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 Sage生物制药公司拟开展布瑞诺龙静脉注射液治疗产后抑郁症8项临床试验研究，累计纳入PPD患者 514例，其中，Ⅰ/Ⅱ期临床试验1项，25例；Ⅱ期临床试验3项31例，Ⅲ期临床试验4项，458例。在FDA批准上市之际，已全部完成临床试验研究。该公司已公开报道3篇临床试验结果，其中，Ⅱ期临床试验1篇，Ⅲ期临床试验1篇，内含2部分Ⅲ期临床试验结果[1，3-5]。

3.1.1临床试验入选标准 ①受试者在筛选期必须停止哺乳或如果仍在哺乳或准备母乳喂养必需暂时停止给婴儿喂奶；②受试者在分娩后不早于3个月及不迟于前4周经轴I 障碍的临床访谈提纲(Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I，SCID-I)诊断患有严重抑郁症发作；③受试者为产后≤6个月；④受试者必须能接受静脉注射治疗[3-5]。

3.1.2临床实验排除标准 ①受试者患有活动性精神病；②与产后抑郁症指数相关的企图自杀的病例；③有双相情感障碍病史；④有癫病史[3-5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 严重产后抑郁症患者采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD)测定，经布瑞诺龙静脉注射液治疗后与安慰药比较对抑郁症状基线的变化值。时限为3 d[3-5]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①测定基线不良事件(AEs)发生率、受试者的生命体征、临床实验室评估和心电图(ECG)参数，比较布瑞诺龙静脉注射液与安慰药的安全性和耐受性，时限为30 d。②用哥伦比亚自杀严重程度评定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS)评估自杀意念和行为的基线变化，比较布瑞诺龙静脉注射液与安慰药的安全性，时限为30 d[3-5]。

3.2临床试验一 一项含有两组多中心、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验，招募PPD患者375例，经筛查符合临床试验条件的PPD患者285例。临床试验一组的编号为NCT02942004)，受试者HAMD评分≥26的严重PPD患者，纳入符合临床试验条件的PPD患者147例，随机接受BRX90组(n=45)、BRX60组(n=47)或安慰药组(n=46)。临床试验二组编号为NCT02942017，受试者HAMD评分为20～25的中度PPD患者，纳入符合临床试验条件的PPD患者108例，随机分配接受BRX90组(n=54)或安慰剂组(n=54)。梯级递增剂量为连续输注60 h，达到目标剂量为每小时布瑞诺龙注射液90 μg·kg-1(BRX90)。两组患者接受输注剂量的安排为：BRX30，4 h；BRX60，20 h；BRX90，284 h；BRX60，4 h和BRX30，4 h。临床试验一组部分患者也评估梯级递增目标剂量为每小时布瑞诺龙注射液60 μg·kg-1(BRX60)，其输注剂量的安排为：BRX30，4 h；BRX60，52 h和BRX30，4 h[3-5]。

3.2.1患者疾病基线特征

3.2.1.1临床试验一组 安慰药组(n=46)、BRX60组(n=47)和BRX90组(n=45)。依次列举各项基线特征如下：年龄均值与标准差(standard deviation,SD)分别为27.0岁(6.0)、27.3岁(6.1)和27.8岁(6.0)。身高均值与SD为165.3 cm(7.9)、163.9 cm(6.2)和164.3 cm(6.6)。体质量均值与SD为82.2 kg(23.3)、83.8 kg(20.7)和80.7 kg(20.6)。体质量指数与SD为30.1 kg·(m2)-1(8.2)、31.2 kg·(m2)-1(7.5)和29.8 kg·(m2)-1(7.0)。患者的精神病史：抑郁症(非PPD)为 20例(43.5%)、19例(40.4%)和21例(46.7%)。焦虑为15例(32.6%)、20例(42.6%)和21例(46.7%)。经前焦虑障碍为0%、1例(2.1%)和3例(6.7%)。滥用药物为0%、0%和1例(2.2%)。其他为3例(6.5%)、5例(10.6%)和2例(4.4%)。既往PPD发作为16例(34.8%)、17例(36.2%)和12例(26.7%)。有家族PPD病史为9例(19.6%)、13例(27.7%)和16例(35.6%)。无家族PPD病史为37例(80.4%)、34例(72.3%)和29例(64.4%)。PPD发病时间，在孕晚期为14例(30.4%)、11例(23.4%)和10例(22.2%)。分娩后4周内为31例(67.4%)、35例(74.5%)和35例(77.8%)。使用过抗抑郁药物：基线用过为12例(26.1%)、12例(25.5%)和10例(22.2%)。既往用过为14例(30.4%)、15例(31.9%)和13例(28.9%)。合用抗忧郁药为14例(30.4%)、14例(29.8%)和13例(28.9%)。首日输注前其他评估措施：HAMD评分均值与SD为28.6(2.5)、29.1 (2.7)和28.4 (2.5)。爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)均值与SD为21.7(3.0)、21.7(3.4)和20.0(3.9)[3-5]。

3.2.1.1临床试验二组 安慰剂组(n=54)，BRX90组(n=54)。基线特征如下：年龄均值与SD分别为27.4岁(5.9)和28.4岁(6.1)。身高均值与SD为162.5 cm(8.3)和164.3 cm(6.0)。体质量均值与SD为86.5 kg(24.3)和86.7 kg(24.3)。体质量指数与SD为32.6 kg·(m2)-1(8.1)和32.0 kg·(m2)-1(8.3)。患者的精神病史：抑郁症(非PPD)为18例(33.3%)和13例(24.1%)。焦虑为19例(35.2%)和17例(31.5%)。经前焦虑障碍为1例(1.9%)和2例(3.7%)。滥用药物为0%和1例(1.9%)。其他为3例(5.6%)和2例(3.7%)。既往PPD发作为21例(38.9%)和19例(35.2%)。有家族PPD病史为13例(24.1%)和17例(31.5%)。无家族PPD病史为41例(75.9%)和37例(68.5%)。PPD发病时间，在孕晚期为12例(22.2%)和12例(22.2%)。分娩后4周内为42例(77.8%)和42例(77.8%)。使用过抗抑郁药物：基线用过为10例(18.5%)和9例(16.7%)。既往用过为10例(18.5%)和12例(22.2%)。合用抗忧郁药为15例(27.8%)和12例(22.2%)。首日输注前其他评估措施：HAMD评分均值与SD为22.7 (1.6)和22.6 (1.6)。EPDS均值与SD为18.7 (4.1)和18.9 (3.9)[3-5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 两组临床试验所有受试者在输液2 h后，抽查11个时间点，用 HAMD评估输液后的分值，用LS计算从基线变化的均值与SD，比较用药组与安慰药差值的LS均值，95%置信区间(95%CI)和P参数取值[3-5]。

3.2.2.1临床试验一组 安慰药组(n=43)、BRX60组(n=38)和BRX90 (n=41)，按时间点顺次列举如下。①2 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-5.0(0.7)；BRX60组，基线变化LS均值与SD为-5.0 (0.7)，两组差异与SD为0.1 (1.0)，95%CI=(-1.8，1.9)，P=0.959 1；BRX90组，基线变化LS均值与SD为-4.9 (0.7)，两组差异与SD为0.2 (0.9)，95%CI=(-1.7，2.0)，P=0.867 7。②24 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-10.7(1.1)，BRX60组，基线变化LS均值与SD为-15.0(1.2)，两组差异与SD为-4.3(1.6)，95%CI=(-7.5，-1.1)，P=0.009 4；BRX90组，基线变化LS均值与SD为-13.0(1.2)，两组差异与SD为-2.3(1.6)，95%CI=(-5.5，0.8)，P=0.144 0。③48 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-13.6(1.2)，BRX60组，基线变化LS均值与SD为-18.0(1.3)，两组差异与SD为-4.5(1.7)，95%CI=(-7.9，-1.1)，P=0.011 0；BRX90组，基线变化LS均值与SD为-16.9(1.2)，两组差异与SD为-3.3(1.7)，95%CI=(-6.7，0.0)，P=0.051 1。④60 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-14.0(1.1)，BRX60组，基线变化LS均值与SD为-19.5(1.2)，两组差异与SD为-5.5(1.6)，95%CI=(-8.8，-2.2)，P=0.001 3；BRX90组，基线变化LS均值与SD为-17.7(1.2)，两组差异与SD为-3.7(1.6)，95%CI=(-6.9，-0.5)，P=0.0252。⑤72 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-14.7(1.2)，BRX60组，基线变化LS均值与SD为-19.7(1.3)，两组差异与SD为-5.0(1.7)，95%CI=(-8.5，-1.6)，P=0.004 6；BRX90组，基线变化LS均值与SD为17.2(1.2)，两组差异与SD为-2.5 (1.7)，95%CI=(-5.9，0.8)，P=0.138 9。⑥7.0 d，安慰药组基线变化LS均值与SD为-13.3(1.3)，BRX60组，基线变化LS均值与SD为-17.4(1.4)，两组的差异与SD为-4.1(1.8)，95%CI=(-7.7，-0.4)，P=0.028 8；BRX90组，基线变化LS均值与SD为-14.9(1.3)，两组的差异与SD为-1.6(1.8)，95%CI=(-5.2，2.0)，P=0.379 9。⑦30 d，安慰药组基线变化LS均值与SD为-13.8(1.3)，BRX60组，基线变化LS均值与SD为-19.5(1.4)，两组差异与SD为-5.6(1.9)，95%CI=(-9.5，-1.8)，P=0.004 4；BRX90组，基线变化LS均值与SD为-17.6(1.4)，-3.8(1.9)，95%CI=(-7.6，0.0)，P=0.048 1[3-5]。

3.2.2.1临床试验二组 安慰药组(n=53)和BRX90(n=51)，按时间点顺次列举如下：①2 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-4.0 (0.6)，BRX90组基线变化LS均值与SD为-4.6 (0.6)，两组的差异与SD为-0.6 (0.7)。②24 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-9.8(0.8)，BRX90组基线变化LS均值与SD为-11.4(0.8)，两组的差异与SD为-1.6(1.1)。③48 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-10.6(0.9)，BRX90组基线变化LS均值与SD为-13.0(0.9)。两组的差异与SD为-2.4(1.2)。④60 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为-12.1(0.8)，BRX90组基线变化LS均值与SD为-14.6(0.8)。两组的差异与SD为-2.5(1.0)。⑤72 h，安慰药组基线变化LS均值与SD为，-11.8(0.8)，BRX90组基线变化LS均值与SD为-15.3(0.8)，两组的差异与SD为-3.5(1.1)。⑥7.0 d，安慰药组基线变化LS均值与SD为-10.7(1.0)，BRX90组基线变化LS均值与SD为-14.0(1.1)，两组的差异与SD为-3.2 (1.4)。⑦30 d，安慰药组基线变化LS均值与SD为-15.2(0.9)，BRX90组基线变化LS均值与SD为-14.7(1.0)，两组的差异与SD为0.5(1.3)[3-5]。

3.2.3临床试验一的结论 ①临床试验一组，经60 h注射，HAMD评分以LS计算均值与SD：安慰药组(n=43)从基线的28.6 (2.5)，减少至-14.0 (1.1)，BRX90剂量组(n=41)从基线的28.4 (2.5)减少至-17.7 (1.2)，与安慰组比较，差值为-3.7，95%CI=(-6.9，-0.5)，P=0.025 2；BRX60剂量组(n=38)从基线的29.0 (2.7)，减少至-19.5 (1.2)，与安慰组比较，差值为-5.5，95%CI=(-8.8，-2.2)，P=0.001 3。②临床试验二组，经60 h注射，HAMD总分LS均值与SD，安慰剂组(n=53)，从基线的22.7 (1.6)减少至-12.1(0.8)。BRX90剂量组(n=51)，从基线22.6 (1.6)，减少至14.6分(0.8)，与安慰剂组的差异为-2.5，95%CI=(-4.5，-0.5)，P=0.0160[3-5]。

3.3临床试验二 临床试验编号为NCT02614547是一项多中心、随机、双盲、平行组与安慰药对照Ⅱ期临床试验，招募PPD患者23例，经筛查，21例符合临床试验的受试者随机分为接受布瑞诺龙静脉注射液用药组(n=10)和安慰药组(n=11)，用药组在60 h内，连续静脉输注布瑞诺龙静脉注射液递增剂量，剂量安排为0～4 h，30 μg·kg-1；>4～24 h，60 μg·kg-1；>24～52 h，90 μg·kg-1；>52～56 h，60 μg·kg-1；>56～60 h，30 μg·kg-1[5]。

3.3.1患者疾病基线特征 用药组(n=10)，安慰药组(n=11)，依次顺序列举受试者的特征均值与SD，中位数与范围：年龄为27.4岁(5.3)；27岁(20～40岁)和28.8岁(4.6)；28岁(22～36岁)。身高为162.4 cm(7.1)；163.5 cm(153～175 cm)和161.7 cm(6.7)；162.0 cm(151～174 cm)。体质量为86.7 kg (28.8)；76.5 kg (49.7～130.7 kg)和77.0 kg (22.3)；73.5 kg (53.3～122.6 kg)。体质量指数 [单位：kg·(m2)-1]2.7(9.9)；30.5(20.4～47.1)29.3(7.8)；28.2(21.0～45.0)。个人精神病史：抑郁症(非PPD)6例和6例；焦虑2例和5例；其他1例和2例。既往PPD发作为7例和4例。服抗抑郁药为3例和3例。基线HAMD评分为28.1(27.0～30.0)和28.8(26.0～32.0)。家族病史，围产期精神病，母亲为2例和2例，姐妹1例和1例[5]。

3.3.2临床疗效评价主要观察指标 两组所有受试者从输液2 h后，抽查11个时间点，分别用HAMD和蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症10项等级量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)评估输液后分值，用LS计算从基线变化的均值与SD。按用药组、安慰药组和两组差异LS计算均值与SD及P值，依次顺序列举如下[5]。

HAMD评分计算值：①24 h分别为-19.37，-8.12，差异为-11.3(3.6)，P=0.005 9；②36 h为-20.17，-8.21，差异为-12.0 (4.0)，P=0.007 8；③48 h为-21.87，-9.21，差异为-12.7(4.0)，P=0.004 7；④60 h为-20.97，-8.75，差异为-12.2(4.1)，P=0.007 5；⑤72 h为-21.07，-8.39，差异为-12.7(4.3)，P=0.007 8；⑥7 d为-20.97，-8.06，差异为-12.9(3.9)，P=0.003 8；⑦ 30 d为-20.77，-8.84，差异为-11.9(4.1)，P=0.0095[5]。

MADRS评分计算值：① 24 h为-26.36，-8.83，差异为-17.5(5.4)，P=0.004 2；②48 h为-29.86，-11.46，-18.4(5.3)，P=0.002 6；③60 h为-27.96，-12.10，差异为-15.9(5.5)，P=0.010 4；④72 h为-28.66，-12.46，差异为-16.2(5.5)，P=0.009 0；⑤7 d为-27.56，-11.60，差异为-16.0(5.4)，P=0.009 1；⑥30 d为-26.26，-11.19，差异为-15.1(5.2)，P=0.010。

3.3.3临床试验二的结论 用药组和安慰药组的病例较少，从开始输注24 h后，用HAMD评分或MADRS评分计算均值与安慰药组比较均差异有统计学意义(P<0.01)[5]。

4 不良反应概况

布瑞诺龙注射液可评价不良事件有2篇公开报道的文献资料，一篇为2组Ⅲ期临床试验，另一篇Ⅱ期临床试验，可评价的总病例数为226例，其中，用药组130例，安慰药组96例[4-5]。

4.1临床试验一 为一项含有两组多中心、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验，纳入PPD患者285例，经60 h输注治疗，可评价不良事件的病例为226例，其中，BRX60组38例，BRX90组92例，安慰药组96例。按临床试验一组，安慰药组(n=43)、BRX60组(n=38)和BRX90组 (n=41)及临床试验二组，安慰药组(n=53)和BRX90组(n=51)，依次顺序列举≥ 3例受试者发生的不良事件：任何不良事件分别为22例(51.2%)、19例(50.0%)和22例(53.7%)及24例(45.3%)和25例(49.0%)。严重不良事件为0%、1例(2.6%)和0%及1例(1.9%)和2例(3.9%)。不良事件导致停止治疗为1例(2.3%)、1例(2.6%)和0%及0%和2例(3.9%)。头痛为7例(16.3%)、7例(18.4%)和6例(14.6%)及6例(11.3%)和9例(17.6%)。眩晕为1例(2.3%)、6例(15.8%)和6例(14.6%)及4例(7.5%)和5例(9.8%)。嗜睡为3例(7.0%)、7例(18.4%)和2例(4.9%)及2例(3.8%)和4例(7.8%)。输液部位疼痛为1例(2.3%)、1例(2.6%)和4例(10%)及2例(3.8%)和5例(9.8%)。恶心为3例(7.0%)、1例(2.6%)和0 %及2例(3.8%)和5例(9.8%)。口干为0%、4例(10.5%)和0 %及1例(1.9%)和2例(3.9%)。疲乏为0%、1例(2.6%)和1例(2.4%)及2例(3.8%)和3例(5.9%)[3-5]。

4.2临床试验二 一项多中心、随机、双盲、平行组与安慰药对照Ⅱ期临床试验，可评价不良事件的总病例为21例，梯级递增输注布瑞诺龙注射液组10例，安慰药组11例。发生≥2例患者的不良事件依次顺序列举如下：发生任何不良事件分别为4例和8例；眩晕为2例和3例；恶心为1例和3例；异常梦为0例和2例；头疼为0例和2例；注射部位疼痛0例和2例；失眠为0例和2例；皮疹为1例和1例；嗜眠症为2例和0例[5]。

5 适应证

布瑞诺龙静脉注射液适用于治疗成年女性 PPD[3]。

6 剂量与用法

6.1剂型与规格 布瑞诺龙静脉注射液是一种无菌、透明、无色、不含防腐剂的高渗性溶液。每瓶含布瑞诺龙静脉注射液20 mL，每毫升静脉注射液溶液含布瑞诺龙5 mg，磺丁基-β-环糊精250 mg，柠檬酸一水合物0.265 mg，柠檬酸钠二水合物2.57 mg和注射用水。作为静脉注射液，在给药前必须稀释[3]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1治疗前和治疗期间重要注意事项 ①必须在现场提供医疗保健者持续监控患者，并在输注期间根据需要进行干预；②配备连续脉搏血氧测定警报仪，监测患者缺氧情况。在计划的非睡眠期间，每2 h评估患者是否过度镇静状态；③白天尽早开始布瑞诺龙静脉注射治疗，以便识别过量镇静[3]。

6.2.2一般患者 在60 h内(2.5 d)连续静脉输注布瑞诺龙注射液。剂量安排如下：①0～4 h，开始治疗剂量为30 μg·kg-1·h-1；②>4～24 h，剂量增加至60 μg·kg-1·h-1；③>24～52 h，剂量增至90 μg·kg-1·h-1；(在此间期，若患者不能耐受90 μg·kg-1·h-1剂量，可将剂量减至60 μg·kg-1·h-1)；④>52～56 h，剂量降为60 μg·kg-1·h-1；⑤>56～60 h，剂量降为30 μg·kg-1·h-1；若患者在输液过程任何时候发生过度镇静，应停止输液，直至症状缓解，并根据临床需要，以相同或更低的剂量恢复输注[3]。

6.2.3静脉输注液的配制与储存 布瑞诺龙注射液是以浓缩液放置在小瓶中提供，输注前需要先稀释，稀释后的药品可冷藏在输液袋中。最长保存96 h。而稀释后药品是在室温下使用，只能保质12 h，每次60 h的输注治疗，将需要准备至少5袋输液。配制输注液需要无菌技术，按照下列操作步骤进行：①配制前，目测装有布瑞诺龙注射液的小瓶是否有颗粒物和变色，布瑞诺龙注射液是无色的透明溶液，若已变色或有颗粒物，不可使用。②60 h输注治疗，通常需要准备5个输液袋。若患者体质量≥90 kg，需额外准备备用的输液袋。③输液袋的材质必须是聚烯烃(polyolefin)、非邻苯二甲酸二辛酯(diethylhexyl phthalate，DEHP)和非乳胶袋。装布瑞诺龙浓缩液的药瓶穿刺后，取出20 mL后，立即注入输液袋。用无菌水40 mL稀释，再用0.9%氯化钠注射液40 mL稀释。总体积为100 mL，达到目标浓度1 mg·mL-1。置于冷藏条件下，直至使用。④稀释后注射液若不立即使用，在冷藏条件下可保存96 h，而在室温下长时间储存可能有外来微生物生长。⑤每袋布瑞诺龙稀释输注液，在室温下最多可用12 h。12 h后应丢弃任何未使用的稀释输注液[3]。

6.2.4输注过程的重要事项 ①使用可编程的蠕动输液泵确保准确输送布瑞诺龙的用药量。②布瑞诺龙输注液专线管理，不与其他注射药物输液袋混合，插入输液泵前，灌注给药装置应有专用导管连接到静脉，不与其他药物混合。③输液器具使用聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)、非DEHP材质，不加过滤装置[3]。

6.2.5终末期肾病患者用药的建议 终末期肾病患者ESRD，eGFR <15 mL·min-1·(1.73 m2)-1，应避免布瑞诺龙静脉注射用药，增溶药磺丁基醚-β-环糊精钠有潜在的蓄积作用[3]。

7 用药注意事项与警示

7.1过度镇静与突然丧失意识 临床研究某些患者在输注5%布瑞诺龙注射液的过程中引起镇静和嗜睡，需要暂停注射或减少剂量，而输注安慰药无一例受试者有此症状。治疗组接受布瑞诺龙输注有4%患者出现意识丧失或改变，而安慰药组为0%。在停药后，从意识丧失或改变至完全恢复的时间15～60 min。1例55岁健康老年受试者参与心脏复极化研究，接受2倍最大推荐剂量，输注布瑞诺龙180 μg·kg-1·h-1，出现严重嗜睡和窒息<1 min。所有患者出现意识丧失或改变，停药后均恢复。出现意识丧失或改变与给药剂量模式或时间无明显的关联，并非所有患者在镇静或嗜睡发作前都经历过意识丧失或改变。按研究计划在输注时非睡眠期间，每隔2 h，要监控患者的镇静作用，若有过度镇静征兆和症状，立即停止输注。在症状恢复后，可在同一剂量或低一级剂量恢复输注。若脉搏血氧仪显示缺氧，应立即停止输注，缺氧后，不应该立即恢复输注。应警告患者不要从事需要精神警觉潜在的危险活动，例如输液后驾驶车辆，直至布瑞诺龙的任何镇静作用消退后。患者在接受输液时在与孩子接触时必须有陪伴，因为可能会出现过度镇静和突然丧失意识。同时服用阿片类药物、抗抑郁药或其他中枢神经系统抑制药，如苯二氮类药物或乙醇可能增加与镇静有关的不良反应的可能性或严重性。由于过度镇静或突然丧失造成严重伤害的风险意识[3]。

7.2风险评估和减轻策略(REMS) 布瑞诺龙注射液会引起过度镇静或突发失去意识，导致患者严重伤害，只能通过 REMS的受限程序获得。REMS包括以下内容：①医疗保健机构必须参加该计划，并确保只将注射液只提供给参加REMS的患者使用。②药房必须通过该计划认证，只给通过REMS认证的医疗机构发放注射液。③患者接受注射液治疗前必须注册REMS。④批发商和分销商必须在该计划中注册，只能将注射液分发给认证的医疗机构和药房。

7.3自杀的想法和行为 汇总分析约77 000例成人和4500例儿科患者长期服用抗抑郁药，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRIs)及其他抗抑郁药，与安慰药组比较，≤24岁抑郁症患者的自杀念头和行为发生率更高。不同药物，药物使患者产生自杀想法和行为的风险差异很大，多数研究的新药，使年轻患者增加的风险。以治疗1000例患者为例，自杀想法和自杀行为绝对风险存在差异。作为重度抑郁症(MDD)患者为适应证，与安慰药比较，服药组自杀的想法和行为发生率的差异最大。<18岁，患者增加14例，18～24岁增加5例；而25～64岁减少1例。布瑞诺龙注射液不直接影响单胺能系统，与其接触的风险相对较低。布瑞诺龙诱发自杀想法和行为尚不清楚，若使患者抑郁症恶化或突发自杀想法和行为，可考虑改变治疗方案，减少输注剂量或停止用药[3]。

7.4妊娠妇女用药 根据动物研究发现，抑制如布瑞诺龙类的其他神经递质GABA能的药物，可引起对胎儿的伤害。尚无妊娠妇女使用布瑞诺龙注射液，确定与用药关联的胎儿出生缺陷、流产或对母体及胎儿有不良影响的资料，动物生殖研究表明，孕大鼠和孕兔的血浆药物浓度分别达到MRHD的5和6倍，未观察到出现畸胎。给予孕大鼠和孕兔布瑞诺龙注射液，其血浆药物浓度达到5倍和≥3倍MRHD，观察到胚胎的发育毒性；孕兔的血浆药物浓度达到≥3倍MRHD，也有生殖毒性；但孕大鼠和孕兔血浆药物浓度分别为2倍和1.2倍MRHD，未出现毒性反应。给孕大鼠注射布瑞诺龙注射液，血浆药物浓度达到≥2倍的MRHD，其幼崽的存活率较低，血浆药物浓度达到5倍MRHD，雌性后代的神经行为缺陷，而0.8倍和2倍的MRHD无此效应。已发表的动物研究，使用其他增强GABA能抑制作用的药物，对新生大鼠幼崽大脑的发育可引起广泛的凋亡性神经变性。大鼠出生后0～14 d脆弱窗口期。这些变化与人类怀孕后期发生大脑发育相对应。所估计出生缺陷和流产的风险是否适用于人体尚不清楚[3]。

7.5哺乳期妇女用药 一项对12例哺乳期妇女的研究表明，布瑞诺龙会排入哺乳期母亲的乳汁中。成年人对布瑞诺龙的口服生物利用度<5%，尚无报告显示布瑞诺龙能影响乳汁的产生及喂养婴幼儿。现有的数据并不建议正在接受布瑞诺龙注射液治疗的哺乳期妇女用母乳喂养婴儿，尽管婴儿接受正在治疗的母乳喂养，其接触布瑞诺龙产生的不良影响并不显著，但应权衡母乳喂养的健康益处与母亲的临床需要以及母乳喂养婴儿可能产生任何潜在的不良影响。实验数据表明，12例健康成人哺乳期妇女按照推荐静脉输注60 h的给药方案，最大剂量为布瑞诺龙90 μg·kg-1·h-1，输注结束后36 h，>95%妇女乳汁中的布瑞诺龙浓度<10 ng·mL-1，由此估算，在输注期间婴儿接受布瑞诺龙溶液的最大剂量仅为1%～2%[3]。

7.6肝损伤患者用药 肝损伤患者无需调整给药剂量。中度至重度肝损伤患者(Child-Pugh评分≥7)，接触未与蛋白结合的布瑞诺龙仅适度增加，接触总布瑞诺龙只适度下降，与耐受性的改变无关[3]。

7.7肾损伤患者用药 轻度肾功能损伤eGFR=60～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1、中度肾功能损伤eGFR=30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1或重度肾功能损伤eGFR=15～29 mL·min-1·(1.73 m2)-1，无需调整剂量，应避免终末期肾病患者(ESRD)，eGFR<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1使用布瑞诺龙注射液治疗，因所含的增溶药磺丁基醚-β-环糊精钠有潜在的蓄积作用[3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

笔者尚未查阅到FDA给予布瑞诺龙注射液排他性保护期的信息。布瑞诺龙是天然存在的产物，无品种专利。美国Sage生物制药公司申请2份美国专利：神经活性类固醇、组合物及其用途US2017348327(申请日为2015年9月8日)及相应中国专利CN107106574(申请日为2015年9月8日)和神经活性类固醇溶液US20190008873(申请日为2016年6月17日)及相应中国专利CN108025087(申请日为2016年6月17日)，均在实审中，能否获得授权尚不清楚。笔者也未查阅到美国开发公司向国家药品监督管理局提交申请进口注册证申请及国内药企仿制该产品的信息。