2型糖尿病合并肝脓肿患者抗感染治疗的药学实践

韩鹏定，郭洁茹

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；2.海南医学院第二附属医院药学部，海口 570311)

糖尿病是一组常见的以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平增高为特征的代谢内分泌疾病。糖尿病患者体内长期高血糖状态导致细胞介导的免疫和巨噬细胞功能异常，机体免疫功能降低，极易发生感染。感染可导致难以控制的高血糖，而高血糖进一步加重感染，形成恶性循环[1]。因此，进行有效的抗感染治疗，并根据药物敏感试验结果及时调整抗菌药物对于糖尿病患者十分必要。笔者通过分析1例2型糖尿病合并肝脓肿患者的诊治，为糖尿病患者抗感染治疗提供参考。

1 病例资料

患者，男，40岁，身高163 cm，体质量68 kg，体质量指数(BMI)25.59 kg·(m2)-1。因“反复口干、多饮、多尿、多食2个月，发热伴恶心、呕吐4 d”入院。患者于2个月前无明显诱因开始出现口干、多饮、多尿、多食，并伴有消瘦、全身乏力症状，双足对称性麻木，呈蚁爬感，于2018年2月25日至华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科就诊。糖尿病三项提示随机血糖10.87 mmol·L-1，糖化血清蛋白(GSP)2.70 mmol·L-1，糖化血红蛋白(HbA1c)12.1%，诊断为2型糖尿病，予以胰岛素，症状好转后出院。出院后继续予以甘精胰岛素联合门冬胰岛素，自诉偶测空腹血糖波动在6～7 mmol·L-1，餐后血糖未测。4 d前因受凉后出现畏寒、发热，体温最高38.5 ℃，伴有脐周闷痛、腹泻，每天解4次水样便，当地医院予以药物治疗(具体不详)。热退，腹泻稍有好转，但出现恶心、呕吐，呕吐为胃内容物，无咖啡样物质，非喷射性，伴纳差、乏力，稍有胸闷，无胸痛，为进一步诊治，再次入住内分泌科。

2 治疗经过

患者入院当天血糖18.1 mmol·L-1，血酮体(-)，白细胞计数 16.79×109·L-1，中性粒细胞百分数85.3%，C-反应蛋白(CRP)119.51 mg·L-1，血pH 值7.314，给予胰岛素泵(门冬胰岛素)。入院第2天，患者口干、恶心、呕吐一次，为胃内容物。伴有腹痛，右上腹明显，畏寒，发热，最高体温38.9 ℃。继续完善相关检查：HbA1c 11.4%，生化常规示肌酐(CRE)258 μmol·L-1，肾小球滤过率估计值(eGFR)25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)96 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)84 U·L-1，总胆红素(T-BiL)26.9 μmol·L-1，直接胆红素(D-BiL)11.6 μmol·L-1，间接胆红素(I-BiL)15.3 μmol·L-1，碱性磷酸酶(ALP)740 U·L-1，γ谷氨酰转肽酶(GGT)1120 U·L-1。腹部CT提示肝内多发占位性病变。腹部彩超提示肝脏(多发)蜂窝状低回声区图像，考虑脓肿，经验性予以头孢哌酮/舒巴坦联合替硝唑抗感染。入院第3～4天，患者反复高热，体温波动在38.9～39.2 ℃，降钙素原(PCT)0.87 ng·mL-1，且血糖波动大，空腹血糖4.2～11.3 mmol·L-1，餐后血糖9.7～18.1 mmol·L-1。停用头孢哌酮/舒巴坦、替硝唑，改用亚胺培南/西司他丁联合万古霉素抗感染。入院第5～10天，餐前血糖波动于5.6～9.8 mmol·L-1，餐后血糖波动于10.8～14.4 mmol·L-1。CRP 73.76 mg·L-1，ALT 77 U·L-1，AST 65 U·L-1。入院第10天，血培养结果回报铜绿假单胞菌[敏感(S)：氨曲南、头孢他啶、亚胺培南、左氧氟沙星；耐药(R)：庆大霉素]。临床药师认为，该患者存在肾功能损伤，结合肝脓肿病原菌特点及抗菌药物药效学研究，为避免使用可能导致肾损伤的药物，建议停用万古霉素，加用环丙沙星抗感染，在彩超引导下行肝脓肿穿刺，并将脓液送培养。入院第11～15天，患者体温较前明显下降，波动于37～37.5 ℃，仍反复低热。血糖控制较前改善，餐前血糖控制在5～7 mmol·L-1，餐后血糖波动于9～10 mmol·L-1。考虑患者存在重度肾功能不全，改用甘精胰岛素14 U联合门冬胰岛素，早6 U中8 U晚7 U，皮下注射。入院第16天，脓液中培养出铜绿假单胞菌。复查CRP 46.19 mg·L-1，ALT 47 U·L-1，AST 32 U·L-1。复查腹部CT示：肝内多发占位性病变，考虑肝脓肿，肝内胆管扩张积气。肝胆外科会诊建议专科手术。入院第17天，患者行肝脓肿切开引流术，抗感染方案不变。继续治疗7 d后，患者体温正常，复查CRP3.92 mg·L-1，PCT 0.04 ng·mL-1，ALT 24 U·L-1，AST 21 U·L-1，T-BiL 13.6 μmol·L-1，D-BiL 6.1 μmol·L-1，I-BiL 7.5 μmol·L-1，CRE 88 μmol·L-1，eGFR 88.44 mL·min-1·(1.73 m2)-1，空腹血糖控制在4.9 ～7.6 mmol·L-1，餐后血糖控制在8.6～10.0 mmol·L-1，并于入院第25天康复出院。

3 讨论

3.1糖尿病合并肝脓肿患者选择环丙沙星的合理性 肝脏受到感染后，常易继发细菌性肝脓肿。在选择抗菌药物时，应选择在肝脏药物分布浓度高，能覆盖常见致病菌的药物。喹诺酮类在呼吸道、泌尿道、腹腔(包括急性细菌性肝脓肿)、皮肤软组织、骨和关节中的药物分布浓度较高，常用于这些部位的感染的治疗[2]。李晓晶等[3]对42例糖尿病合并肝脓肿的病例进行回顾性分析，发现部分患者使用喹诺酮类抗感染，同时用胰岛素强化治疗积极控制血糖，加强营养支持维持水电解质平衡，脓肿局部治疗以B超引导下穿刺引流为主，临床好转，治愈率高。胡刚等[4]认为，糖尿病合并肝脓肿患者可视病情及药敏结果，酌情使用喹诺酮类抗菌药物，必要时可联合用药。由此可见糖尿病合并肝脓肿患者选择喹诺酮类抗菌药物常常可取得理想的效果。

患者入院第10天血培养提示铜绿假单胞菌(对亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶敏感)，抽出的脓液呈淡黄绿色，考虑患者铜绿假单胞菌感染的可能性大。在选择抗菌药物时，应联合用药。包括β-内酰胺类+氨基苷类，或β-内酰胺类+喹诺酮类，甚至双β-内酰胺类药物。患者eGFR为25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，故不选择氨基苷类。2013—2017年中国CHINET细菌耐药性监测显示[5-9]，铜绿假单胞菌对喹诺酮类耐药率均在20%以下。我院2014—2017年细菌耐药监测报告显示，铜绿假单胞菌对喹诺酮类耐药率在8%～12%，尤其对环丙沙星耐药率较左氧氟沙星低。另外，铜绿假单胞菌耐药机制中的其中一个涉及细菌生物被膜形成，而喹诺酮类有一定的抑制细菌生物被膜形成的作用[10]，故该患者可考虑β-内酰胺类联合喹诺酮类抗感染。

3.2环丙沙星引起血糖异常的危险因素和发生率 有文献报道[11]，年龄≥60岁、肾功能不全的糖尿病患者使用喹诺酮类药物发生血糖异常概率相对较高，可能与老年人生理机能减退，致垂体前叶、肾上腺皮质功能下降，不能及时分泌调节血糖的激素有关。大多数氟喹诺酮类药物主要是经肾脏排泄，肾功能不全患者肌酐清除率低，使用该药后相对容易出现血糖异常，所以肾功能不全者慎用。另有报道[12]，低蛋白血症、肿瘤和心力衰竭患者使用喹诺酮类药物也容易发生低血糖。

MOHR等[13]对美国波士顿、德克萨斯州两家社区医院17 108例应用加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星或头孢曲松的糖代谢异常的病例进行回顾性分析，发现与用药相关的糖代谢异常发生率为：加替沙星(76例)，左氧氟沙星(11例)，环丙沙星(0例)。NAGAI等[14]研究发现，依诺沙星、洛美沙星、加替沙星剂量依赖性降低空腹小鼠血糖，而环丙沙星和左氧氟沙星并不降低空腹小鼠血糖。由此可见，使用喹诺酮类的糖尿病患者出现血糖异常主要发生在加替沙星，且呈剂量依赖性，左氧氟沙星、莫西沙星少见，环丙沙星出现的概率最低。

综上所述，喹诺酮类抗菌药物在肝脏分布浓度较高，患者血培养提示铜绿假单胞菌，对喹诺酮类敏感，可选择该类药物。患者年龄<60岁，不存在低蛋白血症、肿瘤、心力衰竭，可选择血糖异常发生率最低的环丙沙星。环丙沙星说明书指出，肌酐清除率大于30 mL·min-1者，可予以正常成人剂量(0.4 g，q12h，静脉滴注)。患者入院后eGFR为25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，同时考虑喹诺酮类引起血糖异常可能呈剂量相关[14]，且患者联合用药，可适当减少环丙沙星的剂量，故予以环丙沙星0.2 g，q12h，静脉滴注。将患者血糖控制在餐前<7.8 mmol·L-1，餐后2 h<10.0 mmol·L-1后[15]，行肝脓肿切开引流术。

3.3糖尿病患者使用环丙沙星抗感染期间的药学监护 严格控制滴注速度。环丙沙星说明书提示滴注时间应>60 min，因患者肌酐清除率为32.36 mL·min-1，更应严格控制滴注速度，宜控制在15～30滴·min-1。

采用胰岛素强化治疗方案，如胰岛素泵持续皮下注射或“三短一长”方案。胰岛素强化治疗方案更接近生理性胰岛素分泌模式，不易出现低血糖。该患者初始降糖方案为胰岛素泵持续皮下注射，如出现血糖波动，可随时调整剂量。血糖控制尚可后，更换为“三短一长”方案[16]。

密切监测血糖，关注患者用药后是否出现心慌、手抖、头晕、出冷汗等低血糖症状。患者在住院期间，每日三餐前后及睡前共测7次血糖，必要时夜间可加测随机血糖。一旦出现血糖异常，可及时发现。若出现血糖波动大，应及时停用环丙沙星。

由于喹诺酮类抗菌药物可能引起血糖异常，限制其在糖尿病合并感染患者的使用。实际上，除加替沙星禁用于糖尿病患者外，其余品种仅慎用于该类患者。所以，当糖尿病合并感染患者有使用喹诺酮类抗菌药物的指征时，可以谨慎使用该类药物。作为临床药师，应结合患者的病情，与临床医师积极沟通，为患者选择最佳的治疗方案。并做好药学监护，尽力避免药物不良反应发生。若患者用药后出现血糖异常波动，可告知临床医师，采取有效的处理措施，如停用喹诺酮类抗菌药物或调整胰岛素的剂量，以保证患者有最佳的治疗效果。