右美托咪定在癫痫手术麻醉中的应用进展

李 雷，李仕渊，苏琯钊，赖文彬，朱 权

(山西医科大学第一临床医学院，太原 030001)

癫痫是一种常见的神经系统疾病，治疗较为困难，难治性癫痫更是其治疗的难点。难治性癫痫又称顽固性癫痫，通常指无中枢神经系统进行性疾病或占位性病变，临床症状迁延，经2年以上正规抗癫痫治疗，单独或联用主要抗癫痫药达到血药浓度有效范围的耐受最大剂量，仍不能有效控制癫痫发作的影响日常生活的癫痫，占癫痫患者的20%～30%[1]。手术治疗是难治性癫痫重要的治疗手段，癫痫手术的成功与麻醉药物的关系密切。癫痫病灶切除术中的皮层脑电图表现决定了手术的麻醉方式及其麻醉药物选择。右美托咪定具有独特的清醒镇静和镇痛效应，对无呼吸抑制，便于术中唤醒，且不影响对神经功能的评估，广泛用于神经外科手术的围手术期。此外，右美托咪定对术后机体功能的恢复具有多种潜在益处。现就右美托咪定的作用机制及其在癫痫手术麻醉中的神经生理学效应以及术后神经外科重症监护病房应用的潜在益处予以综述。

1 右美托咪定镇静、镇痛机制

α2- 肾上腺素受体是一个复合的受体组，其配体是神经递质的儿茶酚胺去甲肾上腺素和肾上腺素，可介导中枢神经系统中的突触前抑制作用。α2- 肾上腺素受体由α2A、α2B和α2C三个具有不同药理学作用的亚型组成。右美托咪定是一种有效的高选择性的α2- 肾上腺素能受体激动剂，通过激活网状结构中的突触前受体抑制去甲肾上腺素的释放达到镇静作用，主要作用部位在蓝斑。脊髓是右美托咪定主要的镇痛作用部位，通过α2A起作用。此外，在右美托咪定低于有效镇静剂量时，还能通过α1- 肾上腺素能受体激发脊髓γ- 氨基丁酸能神经元诱导的脊髓抑制性突触后电位而产生镇痛效果，通过靶向该机制可产生伴有最小镇静效果的有效镇痛，并可能延长α2- 激动剂作为镇痛剂的治疗效用[2]。

2 右美托咪定对脑电图的影响

2.1右美托咪定对背景脑电图的影响 脑电图可记录颅外或颅内局部神经元电活动的总和，但信号非常微小，极易受外界因素的干扰。准确记录脑电图往往是术中成功定位癫痫病灶的关键，也是手术切除病灶的重要参考。大多数麻醉药物可影响神经元传递，并对大脑皮质活动具有显著的兴奋或抑制作用。右美托咪定几乎不影响脑电图判断，成为癫痫手术术中病灶定位的先决条件。

在轻度麻醉下，高频低振幅波是主要的背景脑波。随着麻醉深度的增加，α波(8～12 Hz)成为主导，之后被更高频率的β波(13～30 Hz)取代，随着镇静或麻醉深度的增加，进展为高振幅低频θ波(5～7 Hz)和δ波(1～4 Hz)[3]。但高频β波可以模仿和掩盖癫痫样活动，不利于脑电图判读。右美托咪定诱导的镇静类似于非快速眼动睡眠，脑电图动态也可随药物剂量和镇静水平的变化而变化[4]。随着镇静深度的增加，右美托咪定降低了全脑α波、β波以及γ波的功率，但并不影响背景脑波的判断[5]。比较儿童右美托咪定镇静与自然睡眠时脑电图背景活动差异的研究发现，右美托咪定镇静剂引起类似Ⅱ期睡眠的脑电图模式，其中θ、α和β波活动适度增加[6]。右美托咪定并不妨碍脑电图的判读，表明它可能是有效的独特儿童脑电镇静药物。

2.2右美托咪定对背景癫痫样脑电图的影响 自发性发作间期癫痫样活动是最常见的术中皮层脑电图记录类型，是临床癫痫发作间隔中获得的脑电图记录，表现为棘波、多棘波、尖波、棘尖波、尖慢波或以上波形的任意组合[7]。自发性发作间期癫痫样活动或棘波通常代表刺激区，即围绕癫痫病灶的区域。因此，自发性发作间期癫痫样活动的术中皮层脑电图记录有助于定位致痫灶。

右美托咪定对背景自发性发作间期癫痫样活动的影响极小。Oda等[8]给予2.5%七氟烷全身麻醉颞叶癫痫患者静脉输注右美托咪定，并控制右美托咪定达到0.5 ng/mL和1.5 ng/mL目标血浆浓度的研究发现，七氟烷全身麻醉的颞叶癫痫患者的血浆右美托咪定浓度为0.48 ng/mL和1.60 ng/mL时，患者棘波活动均不受影响。Chaitanya等[9]评估右美托咪定对34例颞叶癫痫患者术中皮层脑电图棘波影响的研究发现，静脉输注1 μg/kg右美托咪定可增加67.6%(23/34)癫痫患者的棘波比率。另有研究显示，右美托咪定不会减少术中患者的癫痫样活动，在一定条件下还可能轻微增强术中患者的癫痫样活动[10]。有研究表明，右美托咪定可能通过降低癫痫发作阈值增加癫痫样放电的发作频率[11]。与其他麻醉药物相比，右美托咪定对背景皮层脑电图和自发性发作间期癫痫样活动的影响均很小，因此，右美托咪定可能是比较理想的进行癫痫手术病灶定位的麻醉药物。

3 右美托咪定对血流动力学的影响

3.1右美托咪定对癫痫全麻手术患者血流动力学的影响 稳定的血流动力学是实施手术的基础条件。切头皮、钻孔和去骨瓣等手术操作的剧烈刺激，使交感神经兴奋，儿茶酚胺大量分泌，动脉血压升高，诱发颅内压增高、脑组织肿胀和术中出血，延误手术进行。以往采用各种血管活性药物或加深麻醉来控制血压，但可导致脑血流增高和术后苏醒延迟等，需要临床医师和麻醉医师的谨慎处理。右美托咪定的血流动力学特点为手术麻醉的选择提供了新的思路。

右美托咪定在癫痫手术中的血流动力学特征亦较为安全。除癫痫患者外，右美托咪定还能够维持全身麻醉开颅手术患者血流动力学的稳定[12]。Chaitanya等[13]对40例接受颞叶内侧硬化手术患者的小型前瞻性研究发现，静脉输注右美托咪定可导致 87.5%(35/40)的患者出现心率短暂下降，62.5%(25/40)的患者平均动脉压增加，以上变化可在10 min左右恢复到输注前水平，变化范围在生理极限内，且波动不大，研究表明，右美托咪定麻醉能产生可测量但无临床显著性的血流动力学效应，对手术无不利影响。

3.2右美托咪定对清醒开颅术患者血流动力学的影响 随着手术技术的发展，清醒开颅越来越多的应用于癫痫的手术治疗，Souter等[14]在皮层脑电图监测下对顽固性癫痫发作患者行清醒开颅手术和癫痫发作区皮质切除术的研究发现，右美托咪定可维持患者血压在20%初始值以内，且术后患者恢复顺利。Mahajan等[11]对清醒开颅手术患者静脉输注右美托咪定(10 min内使用1 μg/kg的推注剂量，维持剂量为0.2～0.5 μg/kg)的疗效和安全性的观察性研究发现，无患者出现推注剂量导致的高血压，其中3例患者出现心动过缓和低血压，但仅1例患者归因于右美托咪定输注，且患者血压可在降低右美托咪定输注速度后的短时间内(几分钟内)恢复正常。对2001年1月至2010年12月在印度新德里全印度医学科学院神经外科接受清醒开颅手术治疗的54例患者颅内病变病历的回顾性分析发现，采用右美托咪定麻醉的患者均未出现气道并发症，证实了右美托咪定麻醉的安全呼吸特征，而约11.11%(2例呼吸暂停和4例低氧血症)接受丙泊酚麻醉的患者发生了气道阻塞、低氧血症和呼吸暂停[15]。由此可见，清醒开颅手术患者静脉输注右美托咪定安全有效，无严重并发症发生，患者满意度较高，手术更接近理想的清醒状态开颅手术。在接受开颅手术的患者中，术中给予右美托咪定的动脉压控制效果较瑞芬太尼更好[16]。

目前，右美托咪定的血流动力学特性在癫痫全麻手术和清醒开颅手术中的应用得到肯定，对患者呼吸无抑制，且对术后血压控制有利，但仍需密切监测术中血流动力学的变化，及时调整用药量，避免低血压和心动过缓等不良事件的发生，但右美托咪定在清醒开颅手术中的最佳剂量方案尚未确定。

4 右美托咪定的脑保护作用

右美托咪定的药代动力学和药效学特征有利于其在神经外科手术的应用，并能够起到脑保护作用。Jiang等[17]对879例缺血性脑损伤患者的19项试验研究的荟萃分析发现，右美托咪定可显著降低白细胞介素- 6和肿瘤坏死因子- α等炎症因子以及神经内分泌激素的释放，对维持颅内稳态、减轻缺血性脑损伤以及脑保护均起作用。Luo等[18]发现，右美托咪定稳定的血流动力学作用对减少炎症和抑制自由基产生的作用显著，对开颅手术切除胶质瘤患者的脑保护具有重要作用。对脑损伤体外模型的研究表明，右美托咪定可通过抑制神经细胞凋亡和海马中热激蛋白70的表达上调来保护神经[19]。右美托咪定通过不同机制起脑保护作用，但其脑保护效应的剂量、使用方法及作用机制尚未完全阐明，还需进一步的研究。

4.1对脑血流和脑代谢的影响 脑血流和脑代谢的供需平衡是神经外科手术麻醉过程重要的安全指标，不平衡的供需关系可导致严重的神经组织损伤，甚至影响癫痫手术的术中定位。研究证实，右美托咪定是相对安全的麻醉药物，能按比例同时减少脑血流和脑代谢。Drummond等[20]对6名健康志愿者右美托咪定血药浓度分别为0.6 ng/mL和1.2 ng/mL时双侧大脑中动脉血流速度、颈内静脉氧饱和度、脑氧代谢率和双侧大脑中动脉血流速度/脑氧代谢率比率的研究显示，双侧大脑中动脉血流速度和脑氧代谢率以剂量依赖性减少，而双侧大脑中动脉血流速度/脑氧代谢率不变，对脑氧供需平衡无影响，过渡通气对颈内静脉氧饱和度也无影响，但还需临床应用的进一步验证。有研究显示，右美托咪定对颅内胶质瘤半球的血流自动调节无明显影响，可能与异常血管结构及其对右美托咪定的反应性改变以及基线充血本身有关，但确切机制尚未阐明，在非病变脑半球中，右美托咪定可明显抑制脑血流的自身调节[21]。

丙泊酚是常用的神经外科麻醉药物。比较右美托咪定和丙泊酚对脑血流速度和脑氧合差异的研究显示，右美托咪定更具优势[22]。Laaksonen等[23]比较等剂量下右美托咪定和其他常用麻醉药物对人类脑葡萄糖代谢率影响的研究发现，与其他麻醉药物组相比，右美托咪定组几乎所有脑区的脑葡萄糖代谢率均最低，进一步证实了右美托咪定能够减轻脑血管收缩和脑缺血的特性。

4.2对颅内压的影响 颅内压的良好控制有利于充分暴露颅脑手术的手术区域，可避免高颅压导致的脑组织膨出以及由压力梯度引起的脑疝。右美托咪定可以直接激活颅内血管α2- 肾上腺素能受体而收缩血管，或间接通过中枢性缩血管作用减少脑血流，但右美托咪定对颅内压无明显不良影响。Aryan等[24]对39例神经外科重症监护病房患者的分析发现，静脉注射右美托咪定后颅内压明显低于静脉注射前。右美托咪定可减少难治性颅内高压患者甘露醇的用量[25]。Singh等[26]比较右美托咪定和利多卡因对重型颅脑损伤患者胸部理疗和气管吸痰时平均动脉压、颅内压、脑灌注压影响的研究发现，静脉输注右美托咪定后的颅内压与基线值的差异无统计学意义(P>0.05)；平均动脉压和脑灌注压较基线值显著下降(P<0.05)，但仍在正常范围内。对右美托咪定的脑血流动力学效应的相关研究发现，负荷剂量的右美托咪定可能通过增加远端脑血管阻力导致脑灌注减少[27]。

5 右美托咪定在术后神经外科重症监护病房患者的应用

5.1改善术后认知 20%～50%的术后患者可发生术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)，其中老年患者的患病率较高[28]。此外，POCD与许多不良后果相关，如住院时间延长和患者死亡。有研究表明，POCD与白细胞介素- 6和肿瘤坏死因子- α水平有关，而右美托咪定能抑制术后相关炎症因子的升高，降低POCD的发生率[29]。Li等[30]对2 612例术后镇静患者的荟萃分析发现，右美托咪定治疗与POCD/麻醉后神经认知功能障碍的发生风险显著降低有关(P=0.000 2)。对1 347例老年患者POCD的荟萃分析发现，右美托咪定可显著降低POCD的发生率(RR=0.59，95%CI0.45～2.95)，并可改善患者术后第一天简易智力状态检查量表的得分[31]。然而，在人体试验范围内，术中给予右美托咪定可以降低POCD的风险得到了部分证据的支持[28]。

5.2减少术后谵妄的发生 术后谵妄与POCD密切相关，表现为意识障碍、行为无章、没有目的和注意力无法集中。有证据表明，术中使用右美托咪定可以显著降低老年患者术后谵妄的发生率[32]。Duan等[33]对右美托咪定给药后外科成人患者谵妄发生率的研究发现，右美托咪定可降低外科成人患者术后谵妄的发生风险(OR=0.35，95%CI0.24～0.51)。右美托咪定预防非心脏手术老年患者术后谵妄的随机对照试验发现，右美托咪定组术后谵妄发生率明显低于安慰剂组[9%(32/350)比23%(79/350)](OR=0.35，95%CI0.22～0.54；P<0.000 1)[34]。另有研究报道，术中单纯给予右美托咪定并不能降低术后谵妄的发生率，可能与药物的短效性质以及停药后有益效果的丧失有关[35]。

5.3减轻术后疼痛 急性术后疼痛会导致多种不良后果。既往常使用阿片类药物控制急性术后疼痛，但相关不良反应较多。右美托咪定具有阿片类药物的保留效应，可用于单独或辅助镇痛。Liu等[36]的荟萃分析发现，右美托咪定可明显减少围手术期和麻醉恢复时阿片类药物的消耗，并可减轻术后疼痛的强度。Naik等[37]的研究表明，与接受0.9%氯化钠注射液(对照组)患者相比，接受术中给予右美托咪定(试验组)的多级(>3级胸椎和(或)腰椎)脊柱手术患者的术后阿片类药物使用量并不减少，且术后两组的疼痛评分相近，此结果与术中联合采用美沙酮进行疼痛控制有关。此外，右美托咪定还可单独用于患者术后自控镇痛或与阿片类药物的联合镇痛[38- 39]。

5.4减少术后恶心、呕吐和寒战的发生 术后恶心、呕吐和寒战是使用镇静或麻醉药物的不良后果，可能导致患者延迟出院。有研究表明，右美托咪定能减少术后恶心呕吐和寒战的发生[40]。对2 046例发生术后恶心呕吐的临床手术患者的荟萃分析发现，与安慰剂组相比，右美托咪定组术后恶心呕吐的发生率显著降低(OR=0.56，95%CI0.46～0.69)[41]。对625例发生术后寒战的全身麻醉下外科手术患者的荟萃分析表明，术中使用右美托咪定可降低寒战的发生率(RR=0.27，95%CI0.19～0.36，P<0.000 1)，其相对危险度降低0.73[42]。

6 小 结

右美托咪定是一种有效的高选择性的α2- 肾上腺素受体激动剂，有良好的药动学和药代学。目前，持续输注右美托咪定用于重症监护病房患者的镇静。在癫痫手术期间，右美托咪定可保持血流动力学的相对稳定，对脑电影响小，有利于癫痫灶的术中定位，并具有镇痛作用，对呼吸无抑制，可减少术后恶心、呕吐和寒战的发生，也可用于癫痫手术的清醒开颅。此外，右美托咪定的脑保护作用能改善术后认知功能、减少术后谵妄等，但需要权衡右美托咪定给药的主要缺点(导致低血压和心动过缓)。此外，右美托咪定在手术麻醉中和术后重症监护病房的使用剂量仍需要进一步探讨。