中医药促进冠心病血管新生的研究进展

施雯婷，赵外荣，周忠焱，陈昕琳

(上海中医药大学附属龙华医院心病科，上海 200032)

冠心病又称为缺血性心脏病，是现代社会死亡率升高的主要原因，其患病率、病死率居高不下，严重影响患者的生存质量[1]。冠心病治疗的关键在于恢复血液灌注，解除心肌组织的缺血缺氧状态，恢复缺血区血液供应[2]。目前，治疗性血管新生已成为缺血性疾病的研究热点，其为治疗心肌缺血性疾病提供了新思路[3]。研究发现，在心肌缺血缺氧的刺激下，人体反应性产生新的血管，但这种生理性反应远不足以改善缺血的症状[4- 5]。而治疗性血管新生具有促进缺血心肌周围的血管生长，建立侧支循环，改善心脏血液供应，进而保护缺血心肌的作用[6]。目前，西医治疗性血管新生的方法日益增多，常见的包括促血管生长因子蛋白重组、基因转染和细胞移植治疗[7]，但其研究多停留在动物实验阶段，没有确切的证据验证临床效果，其安全性和可靠性等问题也有待解决。而中医药在冠心病血管新生作用研究方面已取得众多进展，其对血管性疾病疗效显著[8]。现就中医药促进冠心病血管新生的研究进展予以综述。

1 中药单体

中药单体是从中药中分离提取出的主要有效成分，目前对于促进血管新生的单体研究多集中于活血化瘀、益气生血类药物。

1.1阿魏酸 阿魏酸是中药当归中的一种单体成分，其具有明确的促进血管新生的作用。有研究者通过观察阿魏酸对培养人脐静脉内皮细胞ECV304增殖的影响发现，不同水平阿魏酸均可显著上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信使RNA的表达且呈一定的量效关系，具有促进血管新生的作用[9]。另有研究发现，阿魏酸能促进人脐静脉内皮细胞新生，其机制可能为阿魏酸促进了VEGF、血小板衍生生长因子和缺氧诱导因子- 1α的表达，也可能与胞外信号调节激酶1/2、促分裂原活化的蛋白激酶1/2和磷脂酰肌醇- 3- 激酶通路有关[10]。

1.2丹酚酸B 丹酚酸B作为丹参的主要水溶性成分之一，被证实具有抗心肌缺血作用[11]。陈衡霞等[12]通过结扎大鼠冠状动脉左降支建立心肌缺血模型证实，丹酚酸B可促进大鼠缺血心肌血管新生。李庆雯等[13]通过观察中药丹酚酸B预处理的内皮祖细胞对骨髓间充质干细胞移植后急性心肌梗死大鼠心肌血管新生的影响发现，丹酚酸B干预的内皮祖细胞增加了骨髓间充质干细胞移植后大鼠心肌VEGF、碱性成纤维细胞生长因子蛋白的表达，有效改善了骨髓间充质干细胞向心肌分化的血管微环境。许波华等[14]通过研究丹酚酸B对血管内皮细胞迁移及管腔形成的影响发现，丹酚酸B对人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成有促进作用，其作用机制可能为丹酚酸B通过上调人脐静脉内皮细胞中VEGF的表达，促进血管新生。

1.3丹参酮ⅡA 丹参酮ⅡA为丹参的主要脂溶性成分，叶勇等[15]通过对丹参酮ⅡA对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响进行研究发现，丹参酮ⅡA具有较明显的促进血管新生的作用。Tsai等[16]通过研究鸡胚绒毛尿囊膜模型和人脐静脉内皮细胞发现，丹参酮 ⅡA具有促进血管新生的作用，其机制可能为丹参酮 ⅡA剂量依赖性减少基质金属蛋白酶- 2的表达，促进人脐静脉内皮细胞中组织金属蛋白酶抑制物- 2分泌增加，基质金属蛋白酶- 2分泌减少。有学者对内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂诱导的转基因斑马鱼血管损伤模型进行研究发现，丹参酮ⅡA对血管具有保护作用，同时具有促血管新生的作用[17]。

1.4人参皂苷 人参皂苷是人参或三七的有效活性成分，研究发现其具有促进血管新生的作用[18]。金岩和刘闺男[19]通过建立Wistar大鼠急性心肌梗死模型发现，人参皂苷组大鼠的心肌梗死面积缩小，梗死组织微血管密度减小；同时他们发现，人参皂苷R1 通过促进VEGF表达，增加梗死组织周边血管生成，改善缺血区血液供应。Chan等[20]发现，人参皂苷Rg1能减少人脐静脉内皮细胞中微RNA- 214的表达，增加内皮型一氧化氮合酶表达，从而促进血管新生。研究发现，人参皂苷RH2通过激活Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1/核因子E2相关因子2信号通路，增加微血管密度，提供侧支循环，促进大脑中动脉闭塞模型大鼠血管新生[21]。

1.5黄芪多糖 黄芪多糖能够促进血管内皮细胞增殖和迁移，对血管生成具有促进作用[22]。樊炼等[23]在鸡胚绒毛尿囊膜模型及SD大鼠模型中观察新生微血管密度、胶原中血红蛋白及肉芽组织中羟脯氨酸水平发现，黄芪多糖修饰胶原能明显促进血管新生。另有研究发现，黄芪多糖能促进人脐静脉内皮细胞的增殖，增加细胞迁移率，其机制可能为黄芪多糖促进VEGF蛋白和血管生成素1的表达[24]。付卫云等[25]制备心肌梗死模型，观察黄芪甲苷促心肌梗死大鼠血管新生的作用及其相关机制发现，与模型组相比，黄芪甲苷组新生的血管数量明显增加，蛋白激酶D1、组蛋白脱乙酰酶5、VEGF的信使RNA和蛋白表达增加，证明黄芪甲苷可部分通过调控蛋白激酶D1- 组蛋白脱乙酰酶5- VEGF信号通路促进小鼠心肌梗死后的血管新生作用。

1.6三七总皂苷 三七总皂苷作为五加科植物三七中的生物活性成分，被发现有诱导血管生成的作用。三七总皂苷通过增加心肌组织血管内皮细胞、VEGF受体、磷酸化蛋白激酶等，增加心肌血流量，降低心肌耗氧量，改善冠状动脉循环，减轻心肌细胞损伤[26]。樊清波等[27]建立大鼠急性心肌梗死模型发现，三七总皂苷通过上调微RNA- 21表达减小心肌梗死面积百分比，促进梗死区血管新生，改善梗死区周边血供。Shen等[28]发现，三七皂苷Ft1能够促进人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和血管生成，其机制可能与三七皂苷Ft1促进缺氧诱导因子- 1α介导的VEGF表达和调节磷脂酰肌醇- 3- 激酶/蛋白激酶B信号通路相关。

1.7其他 红景天苷是红景天的主要有效成分之一。杨雷等[29]通过研究红景天苷对大鼠心肌梗死后心肌组织VEGF的表达调控作用证实，红景天苷上调大鼠心肌梗死后心肌组织VEGF的表达，从而促进血管新生。张三印等[30]通过大鼠体内外造模实验发现，不同水平的葛根素对体外血管环、新生血管的生成均有促进作用，且呈剂量依赖性；对急性心肌梗死大鼠缺血区血管生成有促进作用，同时减小梗死范围。杨景柯等[31]将低、中、高不同剂量的巴戟天寡糖血清用于鸡胚绒毛尿囊膜模型，结果发现巴戟天寡糖可促进鸡胚绒毛尿囊膜血管生成。

2 中药复方

在活血化瘀复方的基础上配伍益气、疏肝、祛风通络中药，有利于增强促血管新生作用。现分别介绍如下。

2.1活血化瘀类方 活血化瘀法具有改善血管内皮功能[32]，抗炎，减少氧自由基产生，抑制缺血再灌注损伤[33]、抑制血小板聚集和抗血栓的作用[34]。具有活血化瘀功效的血府逐瘀汤能明显缩小急性心肌缺血大鼠心肌梗死面积及显著促进缺血心肌血管的新生作用，明显增加心肌梗死边缘区内皮细胞数和微血管数目，对缺血心肌具有保护作用，并能上调VEGF蛋白的表达[35- 36]；活血化瘀方桃红四物汤中的红花黄色素A具有增强缺氧环境下血管内皮细胞活性的作用，其机制可能与红花黄色素A上调Bcl- 2/Bcl- 2相关X蛋白和促进缺氧诱导因子- 1α蛋白的表达相关[37]。

2.2益气活血类方 中医认为，气行则血行，气虚则血无力运行，益气类药物配伍活血化瘀药物能明显增强活血药物的促血管新生作用。参松养心胶囊具有益气养阴、活血通络的作用，研究表明其能促进微血管新生，为缺血区代偿性提供侧支循环，增加缺血区血流灌注[38]。冠心合剂由失笑散加黄芪组成，祝光礼等[39]通过体内和体外实验发现，冠心合剂可以增加急性心肌梗死大鼠梗死区心肌碱性成纤维细胞生长因子蛋白的表达和微血管密度，减小梗死面积，并能提高人脐静脉内皮细胞增殖率，升高碱性成纤维细胞生长因子水平，促进碱性成纤维细胞生长因子信使RNA表达，进而促进血管新生。胡国恒等[40]研究发现，益气活血方(黄芪50 g、丹参10 g、川芎25 g、丹参25 g)对心肌梗死后大鼠具有促进缺血区血管新生的作用，其机制可能与促进VEGF和碱性成纤维细胞生长因子表达有关。

2.3从肝治心组方 中国古代医家陈士铎在《石室秘录》中提出“心痛治肝”，提倡心病从肝治[41]。从肝治心组方具有补气养营、疏肝理气的作用。有学者通过冠状动脉结扎制备急性心肌梗死模型，观察从肝治心组方对缺血区血管生成素(angiopoietin，Ang)主要为促血管生成因子Ang- 1、Ang- 2和肝细胞生长因子蛋白的表达，以及对缺血区血管新生作用的影响[42- 43]。结果显示，与模型组相比，从肝治心方组和麝香保心丸组心肌细胞Ang- l和肝细胞生长因子蛋白的表达增加，Ang- 2的表达减少，其机制可能为从肝治心组方上调Ang- 1蛋白、肝细胞生长因子蛋白的表达，抑制Ang- 2蛋白的表达，使缺血区不稳定的血管趋于成熟，促进缺血区血管新生，从而起到抗心肌缺血的作用。

2.4化痰类方 有研究者通过建立转基因斑马鱼模型和内皮细胞模型发现，化痰软坚类中药或复方具有促进血管新生的作用，其机制可能为通过上调VEGF受体的表达[44- 45]。郜俊清等[46]采用结扎前降支建立心肌梗死模型观察补气化痰方对心肌梗死模型大鼠心功能及血管新生的影响，结果表明治疗组大鼠的心脏超声射血分数较其他组大鼠下降缓慢，证实补气化痰方能有效提高心肌梗死大鼠心脏的射血分数值，促进梗死后血管新生，从而改善心脏功能。冯玲和曹洪欣[47]观察了温阳益心活血化痰法指导下创立的温心胶囊对鸡胚绒毛尿囊膜模型血管生成的影响发现，温心胶囊改善心肌缺血的作用机制之一可能为其促进缺血周围的血管新生，建立新的侧支循环。

2.5祛风生脉颗粒 祛风生脉颗粒具有祛风活血通络、补肾益气生脉的作用[48]。中医学的“生脉”理论与血管生成密切相关。戴国华等[49]通过结扎法制备大鼠心肌梗死模型，并给予不同剂量的祛风生脉颗粒，运用冠状动脉造影、免疫组织化学观察发现心肌梗死大鼠内皮细胞数、毛细血管密度均增加，缺血心肌侧支开放。有研究者通过观察大鼠缺血时微血管内皮细胞的自噬水平发现，与缺血组相比，祛风生脉颗粒组的自噬水平升高，细胞迁移数和管腔形成数明显增加，证明祛风生脉颗粒有明显的促血管新生作用，其机制可能与细胞自噬水平升高有关[50]。

3 中成药制剂

3.1注射剂 黄芪具有益气养血、行血的作用，俞鹏等[51]发现，黄芪对内皮细胞有显著的增殖效应。另有研究发现，黄芪注射液通过上调缺氧诱导因子- 1α和VEGF基因的表达，从而促进缺血区血管新生[52]。三脉血注射液主要是由三七、血竭等制成，其具有活血化瘀、定痛生新的功效。王新春等[53]通过检测急性心肌梗死大鼠VEGF、碱性成纤维细胞生长因子的表达水平发现，三脉血注射液可通过促进急性心肌梗死大鼠缺血心肌分泌VEGF、碱性成纤维细胞生长因子，并促进毛细血管生成，发挥心肌保护作用。

3.2口服中成药 麝香保心丸是南宋《太平惠民和剂局方》中治疗心血管系统疾病的复方。Zhang等[54]发现，麝香保心丸通过增加血管内皮细胞生长因子和微血管计数来促进血管新生。冯玲等[55]通过研究速效救心丸对实验性心肌梗死大鼠心脏的促血管新生作用发现，其能缩小心肌梗死大鼠的心肌梗死面积及增加梗死边缘区心肌的微血管密度，对实验性心肌梗死大鼠的心脏有明显的促血管新生作用。

4 小 结

血管新生是近年来冠心病治疗的一个重要思路，血管属于中医的脉或血络，冠心病属于传统中医的“胸痹”“心痛”范畴，中医药防治冠心病具有明确疗效。其发病病机主要为“瘀血阻络”，脉络不通导致瘀血阻滞心脉而发胸痹、心痛等症。由于“瘀血不去，新血不生”，故其治疗原则应为“祛瘀生新”，临床常以血瘀证为基础，治疗多以活血化瘀兼益气、行气、化痰、祛风等药物，去瘀通络，推动血液运行，促进血管生成，建立侧支循环，改善冠心病胸闷、心痛的症状。但中医药在冠心病血管新生中的作用机制尚未完全明确，尤其是中药复方的作用机制，未来应深入研究。