女性肺癌危险因素研究进展

李 博，王安辉

(空军军医大学军事预防医学系流行病学教研室，西安 710032)

近年来，我国肺癌报告发病率持续上升，据2018年1月全国癌症报告显示，全国恶性肿瘤报告发病例数达到380.4万例，粗率报告发病率为278.07/10万，其中肺癌报告发病例数达到78.2万例，粗发病率达到57.13/10万，死亡率居于所有癌症第一位，达到45.8/10万，成为危害我国居民体健康的主要恶性肿瘤之一[1]。既往研究表明，吸烟、被动吸烟、大气污染、室内燃煤、职业性氡暴露、高浓度砷暴露、石棉暴露、肿瘤家族史、胸部放射线检查史[2- 4]、低体质指数(body mass index，BMI)、糖尿病及血脂异常与肺癌发病有关联[5]。对于女性而言，肺癌已经成为发病人数及发病率仅次于乳腺癌位居第二疾病[1]。而女性肺癌发病危险因素相对男性肺癌的危险因素存在部分差别，女性在生理功能、职业角色、社会角色、家庭角色等方面与男性不同，因此女性具备独特的潜在危险因素，如雌激素对肺癌发病风险的影响等。既往研究发现，吸烟、环境烟草烟雾(environment tobacco smoke，ETS)暴露(被动吸烟)、肺部疾病史、肺癌家族史、烹饪烟雾吸入等[6- 7]均被认为与女性肺癌发生有关联。但目前关于女性肺癌危险因素研究的文献较少，现从环境空气污染、ETS暴露、肺部疾病史、肿瘤家族史、饮食结构、BMI、雌性激素以及遗传易感性等方面阐述肺癌危险因素并重点围绕女性肺癌的危险因素展开综述。

1 空气污染

大气污染是肺癌危险因素中仅次于吸烟的危险因素[8- 9]，空气质量指数评价的污染物(二氧化硫、PM2.5、PM10、二氧化氮、一氧化氮、臭氧)污染程度与肺癌的发病、死亡存在关联[10- 12]。

室外大气污染与肺癌发生风险增加存在暴露时间、暴露剂量增加则发病风险增加情况。有Meta分析显示，每增加10 μg/m3PM2.5的暴露致肺癌发病风险增加0.09(OR=1.09，95%CI1.04～1.14)[13]。队列研究发现平均PM2.5浓度每增加10 μg/m3会导致女性肺癌发病风险增加(RR=1.149，95%CI1.120～1.178)[14]。研究表明，大气二氧化硫污染是我国女性肺癌发病危险因素，Meta分析显示，暴露于大气二氧化硫污染会引起肺癌发病增加(OR=1.03，95%CI1.02～1.05)[15]。但是目前关于大气污染的数据基于监测数据资料，很难评估个体室外大气污染暴露的精确剂量。室外大气污染与女性肺癌发生的关联还有待于进一步利用监测数据开展人群为基础的研究。

室内空气污染物主要包括烹饪产生的油烟，包括多环芳烃、醛类和其他致癌物等，燃料燃烧产生的一氧化碳和板材、建材及装饰物产生的甲醛、氡、氨和挥发性有机物[16]。室内空气污染的暴露增加女性肺癌发生的风险。烹调油烟和煤烟污染的暴露均可增加女性肺癌发病危险，而且室内空气污染物的暴露与肺癌发病风险存在剂量效应。顾晓平等[17]研究发现，接触烹饪产生的油烟是江苏省大丰市居民肺癌危险因素(OR=1.35，95%CI1.01～1.80)。居住环境及室内空气污染与肺癌发病关系的研究发现,使用煤烟型燃料和居室内油烟是女性肺癌发病的危险因素,烹饪油烟暴露(OR=3.18，95%CI2.55～3.97)和煤烟暴露(OR=2.56，95%CI1.83～4.55)[18]均可增加肺癌发病风险。烹调油烟暴露是非吸烟女性肺癌发病的危险因素(OR=2.94，95%CI2.43～3.56)[19]。厨房油烟污染暴露与女性肺癌发病风险存在剂量效应关系,随着暴露于厨房内油烟雾暴露程度加重，非吸烟女性肺癌发病的危险性增加。每日厨房油烟接触时间越长，肺癌发生危险性越高，接触厨房油烟大于30 min/d的女性较接触厨房油烟少于5 min/d的女性肺癌发生危险性增加[20]。

2 ETS暴露

ETS暴露亦称被动吸烟，根据烟雾性质分为主流烟和支流烟，两者都可致癌，支流烟雾含有更高水平的有毒物质和致癌化合物，如亚硝胺、4- 氨基联苯、苯并芘等[21]。被动吸烟增加心血管疾病、肿瘤等慢性疾病的发病风险。女性在家庭环境或在工作环境的被动吸烟均可增加肺癌发病的风险[21- 23]。研究显示，被动吸烟是女性患肺癌的危险因素(OR=1.74，95%CI1.26～2.41)，其中女性在家庭环境中被动吸烟是肺癌发生的危险因素(OR=1.80，95%CI1.27～2.56)[21]。此外，非吸烟女性暴露ETS是肺癌的危险因素(OR=1.26，95%CI1.01～1.58)[22]。研究显示，无论在家庭环境被动吸烟(OR=2.0，95%CI1.26～3.20)，还是在工作场所被动吸烟(OR=2.63，95%CI1.27～5.45)，均是肺癌发生的危险因素[23]。施海龙等[18]的研究发现，儿童时期被动吸烟是非吸烟女性肺癌危险因素(OR=1.81，95%CI1.46～2.24)。有研究报道成年时期被动吸烟是肺癌危险因素(OR=2.56，95%CI1.44～4.57)[20]。余艺文等[6]对中国非吸烟女性肺癌Meta分析发现，成年期及终生ETS暴露者患肺癌的风险是非暴露者的1.2～1.5倍。目前尚未有确凿研究证据显示女性儿童时期还是成年期被动吸烟增加肺癌发病风险的危害更大。但是，目前普遍认为无论女性在儿童期还是成年期被动吸烟均是肺癌发生的危险因素。

3 肺部疾病史

肺部疾病史(既往有肺结核、慢性支气管炎、哮喘、肺部感染等)与女性肺癌的发病存在关联。有研究结果显示，我国非吸烟女性的肺癌发生与肺部疾病，特别是与肺结核密切相关[18, 20, 24]。李树贵等[24]病例对照研究结果显示，肺部疾病史是女性肺癌危险因素(OR=2.13，95%CI1.54～2.95)，其中有肺结核史的女性肺癌发病危险性增加(OR=2.41，95%CI1.56～3.71)。余艺文等[6]的Meta分析结果显示，肺部疾病史是非吸烟女性肺癌危险因素(OR=1.89，95%CI1.57～2.27)，其中肺结核史(OR=1.86，95%CI1.53～2.27)和慢性支气管炎病史(OR=1.51，95%CI1.04～2.19)是女性肺癌的主要危险因素。但是关于肺部疾病史与女性肺癌的研究文献少，肺部疾病史与女性肺癌发生危险性的仍需更多设计严谨的研究提供证据。

4 肿瘤家族史

诸多肿瘤的危险因素中家族肿瘤病史是发病的危险因素，女性肺癌具有家族聚集性,家族恶性肿瘤病史、一级亲属患肺癌病史是女性肺癌的危险因素[18- 19, 25- 26]。家族恶性肿瘤病史是女性肺癌发生的危险因素(OR=2.15，95%CI1.51～3.06)[24]，不吸烟女性的一级亲属中有肺癌患者，其肺癌发病危险性增高(OR=3.18，95%CI2.43～4.15)[25]，家族亲属肺癌病史是非吸烟女性肺癌发病危险因素(OR=2.79，95%CI2.22～3.48)[27]。家族亲属肿瘤病史增加女性肺癌的发病风险，具体的机制可能与遗传因素、女性肺癌发生的遗传易感性相关，但是目前缺少设计严谨的分子流行学研究探讨其中的具体机制。

5 饮食因素

研究显示，特殊的饮食习惯与女性肺癌的发生存在关联。经常吃动物内脏增加非吸烟女性肺癌发生的风险(OR=1.89，95%CI1.45～2.46；OR=1.85，95%CI1.06～3.22)[25- 26]。常食用腌制食品是非吸烟女性肺癌的危险因素(OR=1.72，95%CI1.21～2.47)[28]，腌制品摄入过多增加非吸烟女性肺癌风险,摄入腌制食品频率最高组患肺癌的风险较摄入腌制食品频率最低组增加[29]。目前关于特殊饮食习惯与女性肺癌发病的风险尚需要开展基于人群的队列研究来验证特殊的饮食习惯与肺癌发病风险的关联。

6 BMI

BMI与诸多慢性疾病的发生存在关联，有研究探讨了BMI与女性肺癌的发病风险是否存在关联。项永兵等[30]开展的病例对照研究发现，随着BMI降低，非吸烟女性肺癌发病危险性增加(OR=1.90，95%CI1.22～2.95)，而且存在剂量效应关系，BMI越小非吸烟女性患肺癌的危险性越高(OR=2.08，95%CI1.2～3.60)[25]，随着BMI的增加，非吸烟女性肺癌发生的危险性降低。但是BMI与女性肺癌发病风险的研究，结果并不完全一致，也有研究结果显示，55～69岁非吸烟女性BMI高是肺癌危险因素(OR=1.69，95%CI1.13～2.53)[31]。目前关于女性BMI与肺癌发病危险因素的研究文献数量少，且缺少高质量的文献证据，因此BMI与女性肺癌的关系尚有待深入研究。

7 雌激素

国内外研究显示，口服避孕药与激素替代疗法与女性肺癌发病危险性存在关联[32- 33]。女性体内雌激素水平与肺癌发生的风险存在关联。尹智华等[33]开展的非吸烟女性肺癌与月经生育史病例对照研究结果显示，妊娠次数多(趋势检验P=0.018)，绝经晚增加非吸烟女性肺癌发病风险，服用口服避孕药可增加肺癌风险(OR=1.56，95%CI1.000～2.432)，这可能与女性雌激素分泌水平变化有关。李琳等[34]收集有组织标本经病理诊断的164例非小细胞肺癌患者的相关临床资料，分析结果提示，雌激素受体与非小细胞肺癌存在关联。但杨琴等[35]对雌激素受体α、β在非小细胞肺癌患者中表达水平研究结果显示，雌激素信号途径可能并未参与非小细胞肺癌发生发展过程。目前国内对于雌激素和肺癌发生的关联研究较少，雌激素水平与非吸烟女性肺癌发生关联还需进一步研究。

8 遗传易感性

遗传易感性与肿瘤发病关系的研究也已经成为肿瘤分子流行病学研究的热点之一。肿瘤分子流行病学研究中采用的遗传易感性标志物包括癌基因、抑癌基因及其编码蛋白表达水平以及单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)等。随着人类基因组测序完成以及高通量测序技术的发展，人类基因组流行病学在研究肿瘤与遗传易感性标志方面，多采用全基因组关联研究来发现疾病与遗传易感性标志物的关联性。一项探讨肺癌与遗传易感性标志物关系的全基因组关联研究，通过两阶段的全基因组关联研究，先后纳入2 331例病例、3 077例对照，和6 313例病例、6 409例对照(病例为确诊的肺癌患者，对照来自相同医院的健康体检的人群)，研究发现10p14区域rs1663689、5q32区域 rs2895680、20q13.2区域rs4809957、5q31.1区域rs247008和1p36.32区域 rs9439519多态性与肺癌存在关联[36]；rs2895680、rs4809957、rs247008和rs9439519与吸烟存在基因- 环境交互作用。除SNPs外，既往研究显示代谢酶基因多态性、DNA修复酶多态性、癌基因及抑癌基因等与女性肺癌的发生均有关联[37- 39]。

女性肺癌发病危险因素与代谢酶基因多态性的研究包括细胞色素P450同工酶、谷胱甘肽- S- 转移酶(glutathione S- transferase,GST)同工酶代谢酶基因基因多态性。代谢酶参与机体将环境暴露的致癌物代谢为无害化的物质过程，机体代谢酶基因特定的多态性可导致机体代谢酶功能缺失，进一步导致环境致癌物在体内代谢障碍增加女性肺癌的发病风险。

CYP450亚家族CYP1A1、CYP2C19、CYP2E1多态性与肺癌的发生有关[40- 45]，CYP1A1基因多态性表现在m1、m2位点。携带CYP1A1 m2位点Val/Val型的个体发生肺癌的风险增加，刘群等[40]采用病例对照研究结合寡核苷酸芯片技术对110例山东汉族肺癌患者和125例正常对照的基因组DNA进行CYP1A1基因多态性分析，结果显示携带CYP1A1 m2位点Val/Val基因型的个体患肺癌危险性增高(OR=3.33),提示CYP1A1 m2位点Val/Val型可能是山东汉族人群肺癌遗传易感性标志物。此外，CYP1A1 m2位点Val/Val型与肺鳞状细胞癌的发生密切相关，一项关于肺癌遗传易感性的研究分析了150例四川汉族肺癌患者CYP1A1多态性，研究结果显示，携带CYP1A1 m2位点Val/Val型较Ile/Ile基因型患肺鳞状细胞癌的风险增加(OR=3.51，95%CI1.33～9.29)[44]。

CYP2C19编码代谢酶参与烟草致癌物在体内代谢[46- 47]，但是关于CYP2C19代谢酶类型(慢代谢性、快代谢型)与肺癌发病危险因素的研究结果并不一致。有研究显示CYP2C19慢代谢型是肺癌独立危险因素(OR=2.76，95%CI1.75～4.34)[42]。但也有研究在200例肺癌病例中，显示肺鳞状细胞癌患者中CYP2C19快代谢型所占比例较其他类型肺癌患者CYP2C19快代谢型高[43]，因为该文献的研究对象均为肺癌患者，研究中未设置合理对照，因此CYP2C19快代谢型是否为肺鳞状细胞癌的危险因素尚不清楚。

李代蓉等[44]应用限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术检测CYP2E1基因RsaⅠ/PstⅠ和DraⅠ多态性，结果显示与携带c1/c1基因型相比，携带c2等位基因的人群肺癌发病风险未见显著性改变(OR=1.58，95%CI0.96～2.60)。在一项120例肺癌患者与120例非肿瘤患者对照研究中发现，CYP2E1 RsaI野生型纯合子在肺癌病例中的分布频率为65%，显著高于正常对照组的47.5%(OR=2.05，95%CI1.22～3.45)[45]。但是目前关于CYP2E1基因多态性与女性肺癌的研究文献少见报道。

GSTM1基因位点包括GSTM1A、GSTM1B、和GSTM1缺陷型(GSTM1 null)。有多项研究显示，GSTM1 null基因型个体患肺癌危险性高[36, 41, 47- 48]。黄自明等[49]Meta分析显示：携带GSTM1 null基因型的个体患肺癌的危险性增加(OR=1.45，95%CI1.30～1.62)。李英等[48]采用PCR限制性片段多态检测法,检测103例肺癌病例和138例正常对照者的CYP1A1与GSTM1基因多态，结果显示携带GSTM1 null的个体在肺癌组、对照组分别为61.2%和44.2%，携带GSTM1 null基因型个体患肺癌危险度升高2.09倍,这与刘群等[40]、石云等[45]研究结果相类似。在女性肺癌与GSTM1和GSTT1基因型的研究中，张吉凯等[50]研究了GSTM1和GSTT1基因型以及这两种基因型之间的交互作用与肺癌遗传易感性的关系，不吸烟女性携带GSTM1 null基因型增加女性肺癌发病风险(OR=2.56，95%CI1.01～6.50)。此外，代谢酶基因多态性与环境致癌物的交互作用增加个体发生肿瘤的风险。

DNA修复相关基因多态性与女性肺癌的发生是否存在关联，目前尚无确切证据，但是关于DNA修复相关基因多态性与肺癌的研究提示肺癌与DNA修复相关基因多态性相关。参与DNA修复相关基因至少130种，DNA修复途径包括碱基切除修复、DNA双链断裂修复、核苷酸切除修复。有研究显示，碱基切除修复、核苷酸切除修复相关基因与肺癌遗传易感性有关。有研究分析肺癌病例组和对照组的ERCC1基因T118C的多态性分布，结果显示，不吸烟者携带突变基因型(T/T)肺癌风险增加(OR=3.16，95%CI 1.29～7.73)[37]。有病例对照研究纳入396例原发性肺癌患者和465名当地健康居民作为对照组采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术分析X线损伤修复交叉互补基因1 Arg194Trp多态性，结果显示,携带纯合Trp/Trp突变基因型者患肺癌风险高于携带Arg/Arg基因型者(OR=1.72，95%CI1.05～2.80)[38]。

此外，有研究表明DNA修复基因多态性与肺癌患者药物化疗效果相关[51]。目前肺癌的化疗是以铂类药物为基础的联合化疗，而机体DNA修复基因多态性所决定DNA修复能力差异会直接导致肿瘤细胞对非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性出现个体化差异[51]。XRCC1和XRCC3 SNP与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗效果的关系研究显示，至少携带1个XRCC1 194 Trp等位基因者化疗有效率明显高于至少携带Arg/Arg基因型患者(OR=2.55，95%CI1.16～5.59)，至少携带XRCC1 399 Arg/Arg基因型患者化疗有效率高于携带至少一个Gln等位基因患者(OR=0.34，95%CI0.16～0.72),且XRCC1 194和399基因多态性之间存在联合作用(OR=3.47，95%CI1.22～9.78)[52]。DNA修复基因多态性与肺癌患者药物化疗效果的关系为肺癌患者开展精准的个体化化疗方案提供了决策依据，但是女性肺癌患者携带DNA修复基因多态性是否与疗效存在关联尚无研究报道。

此外，肿瘤坏死因子- α，共济失调毛细血管扩张突变基因，VDR Apa1、Taq1，CD80，白细胞介素(interleukin,IL)- 6和IL- 1β等基因多态性与肺癌的研究显示，这些基因多态性与肺癌风险相关性[53- 58]。孙永林等[53]分析比较447例健康对照者和250例原发性肺癌患者肿瘤坏死因子- α 308G/A位点基因多态性，以基因型G/G作为对照，该位点基因型A/G的调整危险度为3.707(95%CI2.41～5.69)，基因型A/G+AA的调整危险度为3.530(95%CI2.31～5.39)。

检测225例肺癌患者和128例健康体检者共济失调毛细血管扩张突变基因 rs227060等位基因以及基因型频率分布特点，结果显示rs227060 TT基因型者患肺癌风险是携带CT基因型者的3.49倍[54]。有研究显示，VDRTaq1位点基因多态性是肺鳞状细胞癌发生的危险因素[55]；维生素D受体Fok1位点F基因型增加非小细胞肺癌危险因素(OR=2.30，95%CI1.23～4.06)[56]。云南地区汉族人群288例肺癌患者CD80 SNPs与肺癌相关性研究显示，CD80基因SNPs位点rs16829980(A>G)中等位基因A(OR=1.37，95%CI1.06～1.78)、rs41271391(G>T)中等位基因G(OR=1.38，95%CI1.07～1.80)以及rs41271393(C>T)的等位基因C(OR=1.39，95%CI1.07～1.80),均与肺癌发生有关[57]。

有研究采用病例对照方法纳入363例非吸烟女性肺癌患者和对照370例，对IL- 6和IL- 1β单核苷酸多态性进行研究，结果发现IL- 6- 634位点CG基因型是肺癌危险因素(OR=1.61，95%CI1.19～2.19)，CG或GG型携带者患肺癌的风险明显高于CC型(OR=1.48，95%CI1.10～1.98)[58]。目前，我国关于女性肺癌遗传易感性的研究较少，遗传易感性生物标志物在女性肺癌发病风险评估中的运用仍需要进一步深入研究。

9 小 结

目前女性肺癌发病危险因素包括吸烟、工作场所被动吸烟、家庭环境被动吸烟室外环境空气污染等。此外，女性特有的因素，如雌激素水平、口服避孕药、妊娠次数、绝经时年龄等因素与女性肺癌的发生存在关联。目前，饮食习惯因素，BMI与女性肺癌发病的风险尚需要更多的规范的研究来证实。随着高通量技术的成熟和基因组信息分析技术的提升，期待更多的规范分子流行病学研究、全基因组关联研究来探讨、发现、验证女性肺癌遗传易感性标志物在女性肺癌的早期筛查、临床诊断、精准治疗、疾病预后方等面的应用。