噪声性聋的治疗研究进展

郭晓安，施 磊

(中国医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科，沈阳 110001)

噪声性聋，也称噪声性听力损伤，初期表现为听觉敏感度及分辨力下降、暂时性听阈升高，远离噪声后可逐渐恢复，严重者可能出现进行性感音性聋，并伴有耳鸣、头晕、失眠等全身症状，严重影响患者的生活质量。其主要发病机制为损害性噪声会导致耳蜗内细胞组织的机械性损伤[1]，如强噪声能使内外淋巴液形成涡流，冲击内耳螺旋器、基膜及盖膜，造成毛细胞及螺旋神经细胞坏死或凋亡、静纤毛倒伏或缺失、前庭窗破裂、螺旋器剥离，甚至内毛细胞和螺旋神经节神经元细胞之间突触的不可逆性损伤等[2]。这些机械性损伤会引发一系列代谢功能改变，如毛细胞内氧自由基的过度表达和堆积；细胞中钙离子浓度超载，影响线粒体的氧化磷酸化合成ATP；内毛细胞底部Ⅰ型传入神经末梢过量分泌的谷氨酸被破坏；耳蜗外侧壁紧密连接蛋白表达受到抑制等[3]。目前，噪声性聋已困扰临床广大患者，因此探寻其有效治疗方法至关重要。现就噪声性聋的治疗研究进展予以综述。

1 药物治疗

1.1激素类药物

1.1.1糖皮质激素 糖皮质激素是一类由肾上腺皮质中束状带分泌的甾体激素，其因具有免疫抑制、抗炎、抗氧化、抗休克等作用而被广泛应用于临床[4]。在长期噪声刺激下，内耳的组织细胞会产生白细胞介素1β、白细胞介素6等促炎性细胞因子，而糖皮质激素能抑制炎性细胞因子的产生，发挥抗炎效应[5-6]；同时，糖皮质激素能与细胞中的糖皮质激素受体结合，抑制炎性介质和一氧化氮合酶的合成，从而减轻血管壁水肿，改善微循环[7-8]；此外，糖皮质激素还可以减弱血管对缩血管物质的敏感性、扩张痉挛血管，增加内耳血流量[9]。噪声可使耳蜗产生大量活性氧类，损伤耳蜗内组织细胞，而糖皮质激素可通过提高谷胱甘肽水平，清除过量的活性氧类发挥抗氧化作用[10]。

糖皮质激素对噪声性聋的防治作用已在动物实验中得到证实，Chen等[11]研究发现，向小鼠耳蜗外淋巴灌注地塞米松后，听性脑干反应阈移及外毛细胞损伤程度均明显降低，耳蜗听神经元损伤减轻，证实地塞米松对小鼠噪声性聋具有保护作用。目前，糖皮质激素在临床的常用给药途径有口服、静脉滴注、鼓室内给药、耳后注射等[12]。虽然口服、静脉滴注及鼓室内给药均可绕过血-迷路屏障，但以鼓室内给药到达内耳的浓度最高[13-14]，而通过耳后骨膜下注射给药，由于一部分血液通过乙状窦扩散至淋巴液及听泡，药物可以在乙状窦中持续存在并保持较高浓度，所以是一种更为直接有效的给药方式[15]。

1.1.2雌激素 雌激素及其受体广泛存在于内耳内外毛细胞、血管纹细胞、螺旋神经节细胞、前庭神经节细胞及内淋巴囊中，且雌激素能在内耳发挥其清除自由基、改善微循环、保护线粒体功能等作用，从而保护听觉系统[16-17]。但机体长期使用雌激素会带来严重不良反应，研究发现，植物雌激素染料木素是大豆异黄酮的主要活性成分，具有类雌激素作用，既可避免雌激素的不良反应，又对噪声性聋有预防作用[18-19]。动物实验发现，噪声暴露后使用染料木素，豚鼠的听性脑干反应阈值明显下降，毛细胞缺失减少，排列较整齐[18]。其机制可能为染料木素能通过营养神经、保护内耳琥珀酸脱氢酶活性和线粒体功能等作用防治噪声性聋[20]。

1.2改善内耳微循环类药物

1.2.1银杏叶提取物 银杏叶提取物可有效清除活性氧自由基，减轻内耳细胞膜的过氧化损伤，从而保护内耳神经细胞的代谢及代偿功能[21]。此外，银杏叶提取物还可通过拮抗血小板活化因子来抑制血小板的聚集作用，使血管张力与通透性降低，进而改善内耳循环血量，预防微血栓的形成，减轻组织水肿[22]。动物实验证实，银杏叶提取物对于脉冲所致噪声性聋大鼠具有治疗作用，其可显著改善听功能，提高毛细胞存活率，减少氧化应激反应[23]。

目前，银杏叶提取物的常用给药途径为口服和静脉滴注，其中静脉给药对治疗噪声性聋更有效，并可在一定程度上改善耳鸣症状[24]。若联合星状神经节阻滞其治疗效果更明显，星状神经节阻滞即使用1%利多卡因快速阻滞颈部交感神经，从而扩张血管、增加内耳血流，同时对机体的免疫、神经、内分泌等系统起调节作用，有助于维持机体内环境稳定[25]。此外，噪声性聋患者在高压氧治疗的基础上，配合银杏叶提取物及星状神经节阻滞治疗效果显著[26]。

1.2.2前列地尔 前列地尔是一种临床常用的血管扩张剂及抑制血小板聚集剂。研究证明，前列地尔能升高血小板内环腺苷酸水平，抑制血栓素的生成，从而有效扩张血管[27]；能促进纤溶酶原激活因子的产生，进而溶解血栓并预防血栓再发生[28]；能改善红细胞的形态，使其易于通过内耳毛细血管，降低微循环阻力[29]；能降低自由基水平，抑制过氧化反应，保护神经细胞[30]。目前，前列地尔注射液在突发性耳聋的治疗上已广泛应用，而在噪声性聋治疗方面，前列地尔联合三磷酸胞苷二钠可为神经细胞供能，并有效促进神经细胞代谢，改善内耳微循环，进而增强耳蜗毛细胞活性，对噪声性聋疗效显著[31]。

1.2.3中药 丹参、葛根和川芎等中草药因具有良好的活血化瘀、改善微循环作用，已广泛应用于临床。其中，丹参的有效成分为丹参酮ⅡA及丹酚酸B，通过血-迷路屏障进入到内耳，能作为抗氧化剂清除内耳氧自由基，避免自由基对耳蜗组织的继发性损伤[32-34]。杨传红等[35]研究发现，与服用安慰剂的对照组相比，于噪声暴露前后口服丹参片的观察组在噪声暴露6 h后其高频听阈及暂时性阈移均明显降低，证明丹参可降低脉冲噪声所致的高频暂时性阈移，这在一定程度上可能对预防急性声损伤具有潜在意义。此外，丹参注射液联合低分子右旋糖酐，或是联合星状神经节阻滞术治疗噪声性聋效果更佳[36]。

葛根素是中药葛根中的一种异黄酮类衍生物。动物实验发现，葛根素可扩张内耳血管，改善内耳组织缺血及氧气供应，清除自由基，拮抗细胞毒性，同时抑制血小板聚集，促使受损血管内皮组织功能恢复，进而治疗噪声性聋[37]。此外，临床研究证实葛根素对噪声性聋的防治效果优于丹参，治疗后患者症状有明显改善，且鼓室注射效果更佳[38-39]。

川芎中所含的川芎嗪能通过豚鼠血-迷路屏障进入耳蜗外淋巴液，直接作用于耳蜗及听神经，从而发挥活血化瘀、改善内耳微循环的作用，其可防治低压噪声暴露所致的豚鼠听阈阈移[40]。临床试验发现，川芎嗪联合天宗穴注射对耳鸣有较好的效果[41]。

1.2.45型磷酸二酯酶抑制剂 5型磷酸二酯酶是超家族酶的一员，其功能主要为促进第二信使环鸟苷酸转化为鸟苷一磷酸，而5型磷酸二酯酶抑制剂可降低5型磷酸二酯酶的活性，使细胞内环鸟苷酸增加，环鸟苷酸激活钙通道，使血管平滑肌舒张[42]。研究发现，5型磷酸二酯酶对噪声性聋具有一定程度的保护作用，其机制可能为5型磷酸二酯酶抑制剂通过增加环鸟苷酸，促进血管平滑肌舒张，增加内耳血流量，进而保护噪声导致的听力损失[43]。

1.3营养神经药物

1.3.1神经生长因子 神经生长因子具有营养和保护中枢及外周神经元的作用，而神经元损伤能促使其发育、分化、生长及再生[44]。神经生长因子在内耳中不仅能发挥维持听神经活性、保护并促进其损伤后修复的作用，还能有效清除自由基，阻断细胞凋亡路径，从而减轻噪声性损害[45]。研究发现，神经生长因子对强噪声暴露下豚鼠内耳听功能及毛细胞具有一定保护作用，能修复短时间内缺血引起的毛细胞可逆性损伤，保护耳蜗螺旋神经节[46]。此外有研究证实，穴位注射能使神经生长因子进入内耳外淋巴，延长作用时间，有效改善内耳微环境和组织细胞的缺血缺氧状态[47]。

1.3.2维生素 甲钴胺为内源性辅酶B12，其不仅参与了一碳单位循环过程，在同型半胱氨酸合成蛋氨酸的过程中起辅酶作用，还增加了髓鞘脂质中的磷脂和蛋白质合成，促进神经细胞核酸和蛋白质的合成，从而促进髓鞘的形成，提高神经纤维的兴奋性并修复损伤的神经纤维[48]。目前，甲钴胺分散片已广泛应用于临床治疗突发性耳聋[49]，其不仅能有效改善感音性听力下降及耳鸣症状，对噪声引起的进行性感音性聋也具有一定防治作用。

维生素B1可以在体内形成硫胺素焦磷酸，参与糖代谢中的丙酮酸及酮戊二酸的氧化脱羧反应，进而调控体内糖代谢，因此其可提高神经营养代谢能力，具有保护神经系统的作用[50]。维生素B6在神经系统中参与了多种神经介质(5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等)的合成[51]；维生素E具有抗自由基氧化、抑制血小板聚集、保护生物膜等作用[52]。因此，维生素家族是治疗噪声性聋的重要辅助药物。

1.3.3依达拉奉 依达拉奉是世界上首个被认可的神经保护剂，其具有清除自由基，抑制脂质过氧化，从而减少细胞氧化损伤的作用。研究发现，依达拉奉能有效清除噪声和耳毒性产生的自由基，保护耳蜗听觉功能[53]。动物实验发现，给予噪声性聋豚鼠依达拉奉3 d后，其听性脑干反应阈值明显下降，耳蜗外细胞排列整齐，故认为依达拉奉能有效清除噪声暴露后耳蜗组织产生的自由基，对噪声性听力损害有一定的防治作用[54]。

2 气体治疗

2.1高压氧 高压氧治疗是目前噪声性聋的常用治疗方法之一，其可有效提高内耳组织血氧含量及氧分压，增加血氧弥散距离，纠正内耳缺氧环境，同时促进神经功能恢复，改善内耳听器功能[55]。李欢等[56]通过实验发现，对噪声暴露7 d后的豚鼠给予高压氧，可有效减少自由基产生，减轻继发代谢性损伤，从而改善听力功能。虽然现在临床普遍常规使用药物治疗，但高压氧作为辅助治疗手段，不仅能更快地恢复听功能，还能缓解耳鸣、眩晕等伴随症状，临床应用价值较高，效果理想且安全可靠[57]。

2.2氢气 氢气是已知的密度最小的气体，其无色透明、无臭无味、具有一定的还原性。研究表明，氢气可选择性降低自由基诱导的细胞毒性，减轻氧化应激损伤[58]。在耳科学方面，氢气可以降低8-羟基脱氧鸟苷水平，减少氧化DNA损伤，缓解毛细胞水肿，改善毛细胞功能，进而防治噪声性聋[59-61]。在动物实验中，氢气常用的给药途径为口服氢水、腹腔注射饱和氢气0.9%NaCl注射液及吸入氢气[59,61-62]。目前，还未有氢气应用于耳科学的相关报道，但其作为安全且可靠的新型抗氧化剂，具有广泛的临床应用前景。

3 辅助治疗

3.1星状神经节阻滞 星状神经节阻滞是指局部麻醉星状神经节表面，使交感神经得以放松，扩张血管，从而缓解耳蜗血管痉挛，改善内耳血流量[63]。临床多采用1%利多卡因阻滞星状神经节，注射5 min后患者出现霍纳综合征，即表现为眼睑下垂、瞳孔缩小、面部无汗、口干等症状，提示阻滞成功。利多卡因不仅能阻滞相关交感神经，还能直接起到扩张耳蜗血管的作用，且其调节离子通道和清除氧自由基的作用可使毛细胞损伤减少[64]。

3.2针灸 针灸治疗能使内耳毛细血管通透性增加，解除缺血早期引起的微血管痉挛；能激活纤溶系统抗血小板聚集作用，降低血液黏稠度；还能刺激听觉神经，干扰其异常放电，从而改善内耳微循环及缺氧状态，提高毛细胞敏感性，有助于听功能的恢复[65]。马重兵等[66]研究认为，针刺可有效改善噪声引起的听觉传导通路损害和血液供应，起到防治噪声性聋、恢复听力的作用。

4 其 他

4.1基因治疗 Hath-1(human atonal homologue 1)基因即果蝇atonal基因的同源基因，其编码的转录因子参与多系统发育的调节，也是调控内耳毛细胞分化的关键基因。陈伟等[67]利用腺病毒载体将Hath-1基因导入噪声性聋豚鼠的耳蜗内发现，Hath-1基因治疗组豚鼠的听性脑干反应阈值下降，波形分化良好，且听功能得到明显改善；通过电镜观察发现，Hath-1基因过表达后大量内、外毛细胞再生，其均具有正常毛细胞的形态，且能表达毛细胞的特异标志物，证实Hath-1基因能改善听阈及诱导毛细胞的再生。

4.2干细胞移植治疗 间充质干细胞是一类具有细胞替代治疗潜质的干细胞，主要来源于骨髓[68]。Choi等[69]研究发现，定植于内耳的间充质干细胞能够修复甚至代替损伤的螺旋神经元细胞，且对药物性聋豚鼠的听力水平有所改善。研究发现，间充质干细胞可经静脉迁移并定植于耳蜗，恢复部分缺失的毛细胞及螺旋神经节细胞，且能分化并表达它们的相关抗体，提示干细胞移植治疗有助于内耳组织的修复及再生[70]。

4.3新型纳米粒内耳传递治疗 虽然目前治疗噪声性聋的给药途径，大多可通过血脑屏障到达内耳发挥效应。但其同时将影响周围组织结构，并可能导致不同程度的不良反应。而与游离药物相比，纳米粒能改变药物进入细胞的方式，其通过将一些低渗透性、易降解及生物半衰期短的药物载入纳米粒中，促进药物在上皮屏障的转运[71]。Kayyali等[72]的最新研究成果——新型纳米粒内耳传递系统，通过将治疗噪声性聋药物靶向传递至内耳毛细胞，已取得良好治疗效果。这为治疗噪声性聋将药物输送进内耳的有益尝试及新突破，并有望成为治疗内耳疾病的新给药模式。

5 小 结

目前，由于噪声性聋的发病机制尚未完全明确，故对于其治疗临床多只能采用治疗感音神经性聋的经验疗法，缺少针对性的治疗手段。在治疗噪声性聋时，需根据患者的病情酌情调整用药方案，条件允许时可联合辅助治疗手段效果更佳，包括高压氧、星状神经节阻滞、中医针灸及中药治疗等。未来，应进一步研究噪声性聋的发病机制，同时提升科研技术、加快新药研发，从而为治疗噪声性聋提供更有效、安全的治疗方案。