两种曲霉菌相关性哮喘临床诊治特点对比分析

傅顺金 周华 李和权 周建英

曲霉菌是环境中最常见的气传真菌，近年来大量证 据证实吸入曲霉菌孢子可引起过敏和气道高反应，是诱发和加重支气管哮喘的危险因素。曲霉菌相关性哮喘临床上通常表现为变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）和真菌致敏性严重哮喘（severe asthma with fungal sensitation，SAFS）[1]。为了提高对曲霉菌相关性哮喘的认识，本文对比分析本院近年诊治的23例ABPA和7例SAFS患者的临床资料，剖析其临床诊治特点，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2010年7月至2017年6月本院确诊的ABPA患者23例和SAFS患者7例。30例患者中，男13 例，女 17 例；年龄 21～87（53.4±13.4）岁；住院时间 5～21（11.1±3.2）d。8例患者有过敏性疾病或对多种食物、药物过敏史。所有患者均因烟曲霉过敏诱发或加重症状，均为首次确诊ABPA或SAFS。

1.2 诊断标准 （1）ABPA的确诊参照2008年美国感染学会制定的诊断标准，至少满足以下标准中的5条[2]：①哮喘；②曲霉或曲霉孢子皮试速发阳性；③血清总IgE＞1 000ng/ml；④血清抗烟曲霉IgE水平上升；⑤血清中有抗烟曲霉沉淀素；⑥X线胸片有肺部浸润；⑦CT检查有中心型支气管扩张。（2）SAFS诊断标准具体如下[3]：①难以控制的严重哮喘，严重哮喘是指在应用大剂量的吸入糖皮质激素和长效β受体激动剂仍无法控制或者需要持续的糖皮质激素的应用；②真菌过敏：专项变应原筛查（烟曲霉）阳性；③未达到ABPA的诊断标准。

1.3 方法 收集30例患者的一般资料、既往肺部基础病史、入院24h内的症状与体征、实验室检查[如WBC、中性粒细胞计数、C反应蛋白（CRP）、嗜酸性粒细胞百分比、癌胚抗原（CEA）、血清总IgE、烟曲霉特异性IgE、碱剩余（BE）等]、CT影像学表现、病原学检查（如痰培养、痰真菌培养、支气管肺泡灌洗液培养等），并进行总结对比分析。ABPA患者和SAFS患者均采用糖皮质激素抑制免疫反应联合抗真菌药降低气道真菌负荷的综合治疗方法。本研究评估疗效的指标主要有症状及体征、血清总IgE水平和胸部CT表现。并在治疗后对所有患者随访1年。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ABPA患者和SAFS患者相关指标比较 ABPA患者和SAFS患者哮喘病史、喘息、胸闷气急等哮喘发作症状、嗜酸性粒细胞百分比、CRP、血清总IgE、烟曲霉特异性IgE、PaCO2、HCO3-比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

表1 ABPA患者和SAFS患者相关指标比较

2.2 CT表现 ABPA患者在胸部CT检查中可见中心性支气管扩张23例（图1a），黏液栓、指套征5例（图1b），肺不张2例（图1c），迁移性肺浸润影9例，肺纤维化1例，肺气囊、肺气肿3例。而SAFS患者CT表现无特异性，通常为条索状、斑片状、结节状高密度影等慢性感染征象。

2.3 病原学检查结果 所有患者均行痰培养检查，其中SAFS患者曲霉菌阳性者3例，阳性率为42.9%；ABPA患者曲霉菌阳性者2例，阳性率为8.7%，两者痰培养阳性率比较差异有统计学意义（P=0.03）。23例ABPA患者中有11例行支气管镜检查，而仅有4例在支气管灌洗液、毛刷中培养到曲霉菌。支气管镜下通常可见较多黄白色坏死物堵塞，周围黏膜肿胀（图1d）。

2.4 治疗方案 23例ABPA患者在住院期间均接受糖皮质激素治疗，其中4例患者使用口服激素[甲泼尼龙片0.5mg/（kg·d）]，19例患者采用全身静脉激素治疗（甲强龙40mg/d）。出院时均改为口服激素继续治疗。在抗真菌药物选择方面，所有SAFS患者均接受伊曲康唑200mg/d静脉输注；而ABPA患者中有20例患者接受治疗，其中应用伏立康唑（400mg/d）11例（55.0%），伊曲康唑（200mg/d）7例（35.0%），卡泊芬净（50mg/d）2例（10.0%）。抗真菌治疗都采用先给予静脉输注，症状好转后改为口服剂型续贯治疗，卡泊芬净没有口服剂型，用伏立康唑片剂续贯治疗。除此之外，绝大多数患者需要雾化吸入支气管舒张剂（5例SAFS患者，15例ABPA患者）才能解除支气管痉挛，缓解胸闷、气急、喘息等症状。

图1 ABPA患者胸部CT及电子支气管镜表现[a：中心性支气管扩张（△所示处）；b：右肺中叶黏液栓，指套征（箭头所示处）；c：左肺下叶不张；d：支气管黄白色坏死物堵塞]

2.5 治疗效果及随访、预后 除了参考症状及体征的改善，本研究采用血清总IgE水平及胸部CT表现作为疗效评估的监测指标。ABPA和SAFS的规范化治疗在6～9个月，因此随访时间设定为1年。多数患者经6个月治疗后，血清总IgE水平均有明显下降。相较于ABPA患者，SAFS患者血清总IgE水平下降缓慢，在6个月时平均下降百分比为（37.7±34.5）%，下降范围为6.2%～80.5%；而ABPA患者平均下降百分比为（68.7±33.3）%，下降范围为6.7%～97.9%。13例ABPA患者在经过规范治疗后，6个月复查血清总IgE水平在正常范围内。无论接受哪种抗真菌药物治疗，患者血清总IgE水平均呈现不同程度下降，而未接受抗真菌药物的患者在随访的1年内则无明显改变。

7例ABPA患者经过治疗后，胸部CT显示片状阴影、结节影明显吸收或消失；5例患者黏液栓、指套征好转；1例患者肺不张明显缓解。

23例ABPA患者中，痊愈或好转16例，复发7例。其中3例是在规范治疗后停药1～6个月内复发，另外4例则是在治疗过程出现咳嗽、咳痰、胸闷气急、喘息等症状加重，血清总IgE水平反跳。SAFS患者中则有1例在停药后复发。

3 讨论

2016年统计中国约有3 000万哮喘患者[4]。多数患者在接受正规治疗后，症状能够得到控制，但仍有少数患者哮喘症状反复发作，甚至发展为难治性、重度哮喘。近年来研究发现某些严重哮喘的发作、进展与真菌过敏有密切的相关性[5-6]。目前已有80多种真菌被证实与气道过敏症状相关。曲霉菌是最常见的一种，曲霉菌感染的临床特点、病程和预后很大程度上由感染者的免疫抑制/缺陷程度所决定。当免疫功能正常或亢进的患者吸入曲霉菌，产生的过敏反应会导致ABPA和SAFS[2]。ABPA和SAFS间的关系尚不明确，很有可能两者是同一疾病的不同阶段。据报道，我国哮喘患者中ABPA约占2.5%[7]，如果不治疗或治疗不及时最终会进展为支气管扩张、肺纤维化、呼吸衰竭及肺动脉高压等不可逆损伤；SAFS则是由英国学者Dening于2006年提出的一种哮喘新类型，是由于持续气传孢子的吸入导致肺的过敏性免疫反应长期存在。国内目前关于SAFS的相关研究报道十分有限。

ABPA和SAFS的临床表现缺乏特征性，通常有发热、咳嗽、咳痰、胸闷气急等表现。SAFS患者大多数有较长的哮喘病史，更多的表现为难以控制的哮喘，主要为胸闷气急、喘息等；而咳棕黑色痰栓则为ABPA的特异性表现。本研究中，仅有1例ABPA患者被误诊为侵袭性肺曲霉病，而所有SAFS患者在初期均被诊断为普通哮喘而没有及时接受抗真菌治疗。SAFS漏诊率高的原因在于其临床表现、CT表现及外周血常规检查均无特征性。而且目前临床医生对SAFS仍不够重视，不能在早期做出正确的诊断，因此在诊治难治性哮喘时，需及时行真菌学检查。

ABPA的发生机制主要与定植的曲霉菌激发辅助性T细胞1介导的免疫反应有关，产生特异性IgE、IgG，随后激发辅助性T细胞2介导的过敏反应[5]。因此尽管ABPA的诊断标准经过了反复的修订，IgE＞1 000ng/ml始终在各诊断标准中处于极重要的位置，均被列为主要或必备条件[8]。但是这并不意味着IgE＜1 000ng/ml的患者可以完全排除该病。临床上通常将血清总IgE水平作为诊断疾病、监测疾病进展复发和评估治疗效果的重要指标。通常认为，经过6周治疗后血清总IgE水平下降35%以上，则表明治疗效果明显，疾病得到缓解[9]。本研究还发现ABPA患者和SAFS患者血清CEA水平均有不同程度的升高，尤以ABPA患者较为明显。这个现象在其他研究中也有报道，可能与ABPA患者支气管和肺部出现局灶感染有关[10-12]。Noguchi等[10]在13例小样本研究中发现，肺部影像有实变表现的ABPA患者血清CEA水平要比无实变患者高。且治疗前CEA水平与血清总IgE水平呈正相关，经治疗后两者均明显降低。

ABPA的治疗目的是防止疾病进展为支气管扩张和肺纤维化。本研究发现无论使用何种抗真菌药物，大部分ABPA和SAFS患者，都可以从抗真菌药的治疗中获益。通过6个月的规范治疗，ABPA和SAFS患者血清中总IgE水平都较治疗前基线有明显下降，而下降的趋势在ABPA患者中更为明显。Pasqualotto等[13]的一项回顾性研究发现通过口服伊曲康唑治疗，除了血清总IgE水平下降，同时伴随着烟曲霉特异性IgE及嗜酸性粒细胞水平下降，也大大减少了激素的使用，缩短了疗程。另外，联合伊曲康唑也可以明显改善肺功能，提高生活质量，这些可以从治疗后显著提高的第1秒用力呼气容积值及哮喘生活质量问卷调查评分体现出来[14]。

SAFS患者CT检查通常无特异性表现，而ABPA患者CT表现则通常包括中心性支气管扩张、支气管黏液栓、游走性肺实变影等[15]。ABPA和SAFS的定期随访十分重要。本研究中7例患者在治疗过程或停药后出现复发。

总之，真菌过敏相关的哮喘临床表现不典型，容易误诊、漏诊，对严重或难治性哮喘，需常规行血清总IgE、外周嗜酸性粒细胞、曲霉菌特异性抗原等检查，以达到早期诊断，尽快治疗；确诊后及时进行激素及抗真菌治疗。定期随访对于ABPA和SAFS患者十分重要，血清总IgE水平的变化可作为随诊观察的主要指标，及早发现疾病的复发。