胰腺癌诊治的研究进展

丁珏宁君 计凤鸣 王 斌 白 松

昆明医科大学第一附属医院老年普外科，云南省昆明市 650500

胰腺癌(Pancreatic Cancer，PC)是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，诊断和治疗都非常不易。其按照组织起源可分为上皮来源和非上皮来源，其中90%以上的为胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)。由于胰腺肿物生长的无痛性与隐匿性，使得大部分患者确诊时已处于晚期，且手术切除率及化疗有效率低，患者的预后差，导致死亡率不断上升，5年生存率低于8%[1]。2018年美国癌症协会布的数据显示PC在美国无论是男性(仅次于肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌)还是女性(仅次于肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌)，都在癌症相关死亡的排名中为第四位[2]。目前手术仍然是唯一可能治愈PC的治疗手段，可以延长患者的生存时间，但由于术后复发率较高，远期生存率仍不理想，术后5年生存率也大约只有20%[3]。虽然新辅助治疗及分子靶向治疗近年来不断发展，但有效率不高，临床诊断与治疗目前仍存在诸多难点。

1 PC危险因素

目前已知的PC高危因素包括年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、肥胖、慢性胰腺炎以及PC肿瘤家族史等。目前明确引发PC最重要的环境危险因素是吸烟，其人群归因危险度为25%～35%[4]。吸烟和二手烟暴露与PC之间存在剂量反应关系，一项前瞻性队列研究[5]表明儿时暴露于被动吸烟环境中的人群，其发生PC的风险是非暴露者的2倍。乙醇和慢性胰腺炎都是PC的危险因素，乙醇能够诱发慢性胰腺炎和PC的作用机制主要是由于乙醇的新陈代谢可以改变细胞内的氧化还原反应水平[6]。一项meta分析[7]结果表明肥胖者发生PC的风险明显比正常体重者高，可能与肥胖者缺乏活动、不健康饮食和生活方式以及尚未发现的遗传因素有关。在细胞水平上，脂肪细胞可能释放潜在的癌前基因调节物如脂肪因子等，可导致慢性炎症，进一步在PC发生过程中发挥重要作用[8]。肿瘤家族史也是重要的危险因素，PC发病率在PC家族史的一级亲属中提高了2倍；女性一级亲属的突变阳性的先证者中PC的发病率更高[9]。糖尿病与PC的关系也备受关注，Sharma等[10]在PC患者空腹血糖水平进行的分析表明PC患者平均在诊断前30～36个月会出现新发的空腹血糖升高，所以，对于老年、BMI低、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，以及既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，应警惕PC的发生。最近，Canto等[11]进行的一项关于PC高危因素的长期随访发现，在随访中早期发现PC并得以切除的个体可达90%。所以建议对具有高危因素的PC患者长期随访，尽早发现、诊断，提高患者的生存率。

2 PC的诊断

2.1 临床症状 PC起病隐匿，早期症状不典型，以上腹部不适、饱胀不适，食欲降低和消瘦最为多见。进展至晚期时，疼痛剧烈尤为突出，常牵涉到腰背部、持续而不缓解，多数患者还同时出现进行性加重的黄疸。少部分患者还可以表现有抑郁、焦虑、性格狂躁等精神神经障碍，其中以抑郁最为常见。此外，肿瘤所在部位不同，首发症状也有所不同，位于头颈部以腹痛、黄疸和上腹部饱胀不适多见；体尾部以腹痛、背痛和腹部包块多见。

2.2 生物标志物 用于PC诊断的肿瘤标记物多为蛋白质肿瘤标志物，与其他检测相比，其优点主要表现在创伤小、易于随访、患者依从性高等。目前，血清CA19-9、CA125、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen, CEA)是临床上常用的血清蛋白质肿瘤标志物，其中血清CA19-9是应用最广泛的胰腺癌诊断标志物。血清CA19-9抗原是一种称为序列为Neu5Aca2,3Galb1,3 (Fuca1,4) GlcNAc 的sialyl Lewis a (Lewis血型抗原家族的一部分)四糖碳水化合物，是由正常的人胰腺和胆管细胞以及胃、结肠、子宫内膜和唾液上皮细胞合成的。但由于血清CA19-9在肝硬化、慢性胰腺炎、胆管炎这些非肿瘤疾病和其他胃癌、结直肠癌等胃肠道系统癌症中会升高，一些研究者建议CA19-9和癌胚抗原(CEA)、CA125、 CA242、CA50中的一项或两项联合诊断可提高敏感性和特异性[12-14]。目前一些新型肿瘤标志物包括DNA 转录水平变化、微小RNA(miRNA)表达谱的变化、长链非编码RNA(lncRNA)、抗体、基因突变等，目前尚处于研究阶段，虽然实验结果初见成效，但还未应用于临床，这些方法在改进和促进PC早期检测方面可能会大有益处。

2.3 影像学检查 影像学技术诊断PC的基本原则: (1)完整(显示整个胰腺)； (2)精细(层厚1～3mm的薄层扫描)；(3)动态(动态增强、定期随访)；(4)立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。目前常用的影像学诊断技术有增强三维动态电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET/CT)、超声内镜技术(EUS)等。

2.3.1 CT是临床上常用于PC诊断、指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗效果评估的影像学方法。其空间分辨率、时间分辨率较高，能够进行多平面和三维绘制，显示血管侵犯较其他影像学检查更具优势。随着CT灌注技术及能谱CT的多参数重建分析，PC的诊断、术前分期和术后预后评估都得到了很大提高。Scialpi 等[15]通过对PC组织及周围正常组织灌注程度的定量分析表明CT 灌注技术可以增加小肿瘤的检出率。此外，CT还用于评估新辅助放化疗后疗效及射频消融对肿瘤细胞致死率的疗效。CT能谱成像(GSI) 可以表达出正常与病变组织对不同X 线能量谱的吸收差异性，实现更精细的解剖结构成像，提高病灶显示效果，并且还可进行物质性质的分析和物质成分的定量测量。

2.3.2 在胰腺癌的诊断、术前分期及预后评估方面磁共振成像(MRI)也发挥着重要的作用。MRI通常保留作为二线成像方式，对增强CT有检查禁忌的患者(由于肾功能不全或严重的造影过敏)或在CT发现可疑胰腺癌的情况下使用。MRI不仅没有电离辐射，还具有优越的组织对比特征，在非对比度增强和对比度增强T1WI加权图像上表现为低信号肿块，在T2WI加弥散加权成像(DWI)表现为稍高或高信号肿块。DWI能从分子水平检测活体组织中水分子的运动状态，进而间接反映病变组织内部构造和组织病理学变化，增加小PC(≤3cm)的敏感性检测，敏感性从75%～76%提高至96%～98%[16]。磁共振胰胆管造影(MRCP)可以无创描绘胰管和胆道，与MRI薄层动态增强联合应用，进一步明确胰管、胆管的扩张及侵犯情况，诊断价值更高[17]。

2.3.3 PET/CT和PET/MRI在发现胰外转移和评价全身肿瘤负荷方面具有明显优势，进一步提高术前分期的准确性及疗效评估。Joo 等[18]对39 名胰腺癌患者术前进行FDG PET/MR扫描及FDG PET/CT增强扫描，结果显示这两种方式在术前分期的准确率近似，在TNM分期中，N分期准确率分别为54%和31%，M分期准确率分别为94% 和88%。

2.3.4 其他：超声内镜(EUS)引导下细针穿刺对PC的诊断准确率高达85%～90%以上，成为胰腺癌定位和定性诊断最准确的方法[19]。先进的EUS技术包括共聚焦激光内镜、对比增强EUS和EUS弹性成像，在实体或囊性病变的鉴别诊断中可能更有用[20]。经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)可显示胆管和胰管近壶腹侧影像学或肿瘤以远的胆、胰管扩张的影响。在ERCP检查期间使用内镜下鼻胰导管刷洗抽吸细胞可提高胰腺癌的诊断准确性。但其为有创性检查，可能引起急性胰腺炎或胆道感染等严重并发症，因此可能会被磁共振胰胆管造影成像(MRCP)这种无创检查取代，尽管MRCP的缺点是不允许组织取样。其他一些新兴的检查还有实影渲染、分子影像学、放射组学等，由于价格昂贵或还处于临床试验阶段尚未广泛用于临床。

3 PC的治疗

随着多学科协作诊疗模式(MDT)的普及，由多学科专家根据PC临床特点结合患者自身身体情况制出个体化治疗方案贯穿诊疗全程。目前主要治疗方式有外科手术治疗、放化疗疗、分子靶向治疗等。

3.1 外科手术治疗 与其他治疗方法相比，根治性切除(R0)是目前治疗PC最有效的方法。目前PC的外科诊疗进展主要集中于临界可切除肿瘤，对于拟行手术治疗患者，应在术前开展MDT讨论，对可切除性PC进行综合评估。目前临床上对于可切除性胰头颈部肿瘤行根治性胰十二指肠切除术；胰体尾部肿瘤行根治性胰体尾联合脾脏切除术；部分胰腺多中心病灶或颈部肿瘤患者可考虑行全胰切除术。在手术中，肿瘤与周围血管的关系是可切除性的重要决定因素，以往手术切除的一个普遍禁忌证是肠系膜上动脉或腹腔干受到侵犯。在交界性可切出肿瘤和局部晚期肿瘤手术时，除了血管切除外，还应考虑肠系膜上静脉/门静脉(SMV/PV)重建[21]。目前还有一些学者提倡为了提高患者的生存率，在实行根治性切除的时候，除了同时进行SMV/PV重建，必要时还可行动脉切除[22]。

3.2 化疗 由于胰腺癌早期诊断困难，手术切除率低，化学治疗在PC治疗中发挥着不可替代的作用，同时也是提高中晚期PC患者生活质量和改善预后的重要措施。由于胰腺癌的异质性，如何鉴别有效化疗人群是提高总体生存的有效策略。来自欧洲的ESPAC-3实验表明细胞质cHuR表达与无病生存无明显相关性(P=0.44)，但是细胞质HuR (cHuR)可作为辅助化疗反应的预测指标；吉西他滨(Gemcitabine, GEM)或5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)相比，高表达HuR的患者从5-FU为基础的化疗方案中获益更多，低表达HuR的人群从GEM为基础的化疗方案中获益更多[23]。对于可切除性PC患者，如无禁忌证，根治术后均应行以GEM或氟尿嘧啶类药物为主的单药辅助化疗，身体素质好的患者建议联合化疗[24-25]。Blazer等[26]发现，对于晚期非转移性PC患者使用改良 FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX)方案能明显减少血液性毒性，有效延长患者的无进展生存期；边缘可切除PC患者使用mFOLFIRINOX方案中位无进展生存期可达18个月。对于局部进展期不可切除或合并远处转移的患者，依据体能状态选择一线化疗方案开展化疗，对于具有微卫星不稳定性(MSI) 或错配修复(MMR) 特征的胰腺癌，可考虑联合使用PD-1抗体[27]。

3.3 分子靶向治疗 免疫治疗、基因治疗和抗血管生成药物治疗是目前PC治疗中最重要、最有前景的新型领域。过往的研究中发现癌细胞会产生特定的抗原，因此可以寻找通过自身免疫系统抵抗抗原的方法进行治疗。PC可表达多种抗原，最常见的包括CA19-9、CA50、CEA、GA733、MUC1、CAM和 HER2。非特异性和特异性方法均可诱导免疫系统对它们的刺激，从而抑制肿瘤的发生。最近一项新的研究结果发现SW1990胰腺癌细胞中观察到高表达的抗凋亡蛋白BCL-2， BCL-2有利于恶性肿瘤细胞的存活，8-Chrysoeriol通过靶向BCL-2从而触发SW1990胰腺癌细胞凋亡，可作为SW1990胰腺癌治疗的先导化合物[28]。

3.4 其他治疗 动脉内灌注化疗治疗、中医药治疗PC的效果存在争议且循证医学证据不多，需要积极开展临床多中心试验研究。

4 总结与展望

由于PC有恶性程度高、起病隐匿、发病晚、转移早、预后差等生理特点，目前对PC的诊断与治疗仍然是一个艰巨的问题。CT、MRI、PET/CT和血清肿瘤标志物是PC的主要诊断方法，新兴技术出现将会进一步提高胰腺癌的早期诊断。根治性手术切除仍然是目前最提倡的治疗方式，但化疗、新辅助治疗以及靶向治疗等方式的不断研究，将会进一步提高胰腺癌的生存期。为了实现临床医生和科学家设定的到2020年将胰腺癌患者的存活率提高一倍的目标，进一步明确病因、早期诊断、早期治疗、改善预后是我们需要继续研究的方向。