HPV与HIV感染相互影响的研究进展

靳大川 左雨点 武淑芳 郭 师 杨亚琦 路德荣 周 涛 郭宝强

人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)是世界上最常见的性传播疾病病原体[1]。据估计，全世界每年有1400万人新感染HPV[2]。它一种是小的双链环状DNA病毒，基因组大约有8000碱基对，分为3个区：E区、L区、非编码的长控制区(long control region, LCR)。按照其L1区序列的不同，目前已经发现的HPV被分为200多种亚型。不同亚型之间，L1区序列的差异不低于10%。这些亚型分属α、β、γ、Mu、Nu 5个属。其中α、β、γ属包含了大部分亚型[3]。

按照致癌潜力，HPV亚型被分为致癌的高危亚型(high-risk HPV, HR-HPV)和主要引起良性病变的低危亚型(low-risk HPV, LR-HPV)。HR-HPV均为α属，而β属和γ属HPV亚型的感染一般不出现明显的症状。但在人体处于免疫抑制状态下(例如器官移植、HIV感染等)，可以诱发皮肤乳头状瘤甚或皮肤癌的发生[4]。HPV的致癌性主要是由于其E区编码的E6和E7蛋白分别抑制P53、pRb抑癌基因，从而抑制正常的细胞凋亡过程，破坏细胞黏附和上皮分化，降低通过干扰素应答进行的免疫应答[2, 5]。

国际癌症研究组织(International Agency for Research on Cancer, IARC)已经确认HPV感染与宫颈癌、口咽部癌、肛管癌、阴茎癌、外阴癌等多种恶性肿瘤的发生直接相关[2]。据估计，世界上约5.2%的恶性肿瘤是HR-HPV引起的[6]。但是大部分HPV感染者在初始的12～24个月内无症状，并且大多被清除掉，只有约10%发展为持续性感染，并进一步引起癌变。持续性感染是启动癌变必须的一步。HPV病毒负荷和具体亚型都和感染的转归有密切关系。合并其他病毒感染，例如人免疫缺陷病毒(human immmunodeficiency virus, HIV)感染，也进一步升高其癌变的风险[4]。

HIV和HPV都是性传播疾病的病原体。HIV属于反转录病毒，有两条相同的正链RNA组成，每条链长大约(9.2～9.8)kb。最早于100多年前源于黑猩猩和猴子[7]。HIV是引起获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome， AIDS)的病原体，是世界卫生组织确认的一类致癌物。1983年和1986年，HIV-1和HIV-2先后被首次分离出来。目前，世界上绝大部分HIV感染(约95%)是HIV-1引起的。HIV-2源于西非，比较少见，致病力也较低。按照最新的数据，在2016年全世界大约3600万人感染有HIV，其中大约2000万人在接受治疗。另外，每年新增大约200万新的HIV感染者[7]。

HIV的致病机制主要通过攻击表达CD4受体和CCR5及CXCR4趋化因子受体的细胞，包括CD4+T细胞、CD68+单核细胞和巨噬细胞、树突状细胞等。其致病机制是通过进行性破坏CD4+T细胞，从而破坏细胞免疫，出现很多机会性感染，恶性肿瘤细胞也有更多的机会逃避免疫监视。另一方面，HIV激活单核细胞直接造成组织损伤。最后通过内皮细胞功能障碍和免疫激活，造成全身性间接的组织损伤[7]。

一般认为，HIV和HPV都是性传播疾病的病原体，二者也都是致癌病原体，区别在于HPV是直接致癌原，而HIV是间接致癌原[8]。与HPV不同，HIV通过抑制人免疫系统，间接诱发恶性肿瘤的发生[8, 9]。20世纪中期出现的高效抗反转录病毒(highly active antiretroviral therapy, HAART)药物的应用，使得HIV患者的预期寿命大大延长，因为机会性感染造成的死亡被大大降低了。但是随着生存率的提高，非感染性疾病的风险升高，例如，癌症占据了HIV患者所有死因中的首位，大概占1/3[10]。研究发现，发生于HIV患者的癌症大部分是由于致癌病毒引起的，例如HPV[10]。

HPV与HIV之间有着复杂的相互作用，涉及病毒感染性和宿主免疫等各个方面[11]。在西方国家，自从30多年前开始HIV流行病学研究的时候，就已经开始对二者相互作用的研究，但是目前仍然有很多争议。近年来，二者之间的相互影响也越来越引起国内研究者的关注和重视[3]。本文对HPV和HIV感染的相互影响综述如下，以供有关临床和科研工作者参考。

一、HIV阳性对于HPV感染的影响

1.HIV阳性人群中HPV感染的流行病学:宿主的免疫系统功能状态对于HPV的发生和转归、进展来说，是最重要的一个影响因素[11]。以往研究中已经观察到，免疫功能下降的人群，例如器官移植术后的患者，有更高的HPV阳性率，也有更多的持续性感染和恶性转归，HIV患者人群中也是如此[12]。

HIV阳性人群中HPV的感染率与患者HIV的病情控制情况有关，也和发生时间、地区、社会经济情况、年龄、性别、性活跃情况等因素有关。有研究发现HR-HPV感染明显相关的危险因素包括CD4<100, HIV VL(病毒负荷)>50000等。感染了HIV的MSM，40%～76%的人有肛管HR-HPV感染，最常见的是HPV 58亚型。而在异性性接触人群，这个概率低一些，大概是9%～44%。另Palefsky等[12]报道，在HIV阳性的男性人群，HPV感染率高达93%。有报道，HIV感染者在发生血清转换的6周内获得多种新的HPV感染的风险有5倍的升高。HIV阳性患者倾向于在更小的年龄发生HPV相关的肿瘤，并且更常常在较年轻时就进展到较晚的阶段，这与HIV感染会降低HPV清除率有关。多变量分析表明，CD4+计数(<200个细胞/微升)是最强的独立的HR HPV感染和生殖器软疣预测因素[11]。

HPV是公认的致癌病原体。无论男性还是女性HIV阳性患者，HPV相关恶性肿瘤的发生率都明显升高[2]。宫颈癌和肛管癌是HIV患者最常见的HPV相关肿瘤[13]。HIV阳性的女性，比HIV阴性的女性，更可能获得宫颈HPV感染，清除HPV的可能性更低，更可能进展成为宫颈癌。研究表明，HIV阳性的女性比阴性群体的宫颈癌发生率有2～22倍的升高，HIV阳性的死于宫颈癌的女性，比HIV阴性者有27%的升高[2,11]。对全球相关数据的系统回顾分析发现，HIV阳性的妇女和HIV阴性者比较，前者HPV相关宫颈损害发生率是后者3倍，进展速度为后者2倍[3,14]。HIV感染者的CD4+细胞计数越低，发生率越高，进展速度也越快。但是关于HAART对于HIV阳性人群中HPV感染的影响，还没有一致的结论[3,14]。

在2013年美国的HIV阳性患者中，肛管癌是HPV引起的恶性肿瘤中风险最高的，超过其他解剖部位[3]。侵袭性肛管癌是男性艾滋病患者群体中，HPV引起的风险最高的恶性肿瘤[3]。HIV阳性的男性与HIV阴性的男性比较，肛管癌的发生率大约是9∶1(45.9%∶5.1%)[3]。男男性接触(men who have sex with men, MSM)人群中的HIV患者，风险最高，其肛门上皮内瘤样变(anal intra-epithelial neoplasia, AIN)的风险是普通人群的60倍，肛管癌发生率达到普通人群30倍以上[3, 15]。在HIV阳性的MSM人群，肛门HPV感染率是HIV阴性者的1.5倍，而肛管癌的风险是HIV阴性者的5倍[1]。在HIV阳性的女性，42%的人有肛管和宫颈HPV感染，而HIV阴性的女性仅有8%。 有人报道，在亚洲国家，40%～76%的HIV感染的MSM有HR-HPV亚型的感染[1]。HIV阳性者的MSM群体， HPV相关肛管高度鳞状上皮内瘤变进展成恶性肿瘤的风险是HIV阴性群体的11倍以上，并且进展速度更快(57个月∶64个月)。即使高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy, HAART)也不能得到改善。但是坚持正规HAART治疗的女性HIV阳性患者，HR-HPV感染率是明显降低的，HR-HPV相关鳞状上皮内损害清除更快。对此也有研究得到相反的结论，据推测可能是因为研究选择的人群病情较重导致研究结果的差异。

此外，HIV阳性的患者(无论性别)头颈部恶性肿瘤的发生风险有中度升高(1.5～4.0倍)。若干横断面研究发现，HIV阳性个体与HIV阴性者比较，口腔HPV感染率有2～3倍的升高，即使按照性行为和其他相关因素进行统计学上的标准化处理，结论依然如此[3]。其中，口腔黏膜的α属HPV感染率是20%～45%，HR-HPV感染率是12%～26%， 而健康人群口腔HPV的感染率是大约7% 。这个数据在不同研究变异较大，可能因为样本收集和处理的方法、检测方法包含的HPV亚型不同等影响因素有关。另外，HIV阳性的男性比阴性者阴茎癌的风险有2～3倍升高[2]。

还需要额外引起重视的是，围生期妇女HIV 阳性者，有更高的HR-HPV亚型感染率、宫颈细胞学异常更为常见。这表明对于HIV阳性的围生期青少年有必要进行预防HPV感染的措施[16]。亚太地区有19万10～19岁的青少年HIV感染者，但是只有不到1/3的人接受了适当的治疗。这些人中越来越多的围生期感染获得者，可以持续到成人阶段，并有感染其他性传播感染疾病的风险[16]。

在大部分研究中，并没有发现在HIV阳性和阴性的人群中，HPV的易感亚型有什么不同[3]。 与普通人群相同，在HIV阳性并有的异常宫颈细胞学表现的女性群体中，HPV16仍然是最常见的亚型。有正常宫颈细胞学表现的患者，其他HR-HPV亚型的感染率更高一些，主要是HPV18和HPV45[12]。

治疗HIV感染的HAART方案对于HPV感染的影响还不太明确。有研究发现HAART的使用并不能改变世界范围内HIV阳性人群的HPV感染率以及癌前病变的进程，认为HAART可能不能复原HPV特异性的免疫[2, 17]。但是也有研究报告，HIV阳性但是坚持服用HAART药物治疗的女性人群，有明显降低的HR-HPV感染率[2]。有研究认为HAART不能改变HPV感染率的发现，可能是由于HAART治疗药物的使用大大延长了HIV患者的生存率，而随着生存率的提高，感染的概率也提高了[2]。Hampson等[18]发现采用大剂量治疗HIV的蛋白酶抑制剂洛匹那韦可以阻断HPV引起的宫颈癌，因为它可以抑制HPV E6介导的抑癌基因P53的降解。

2.HIV阳性影响HPV感染的机制:关于HIV感染影响HPV流行病学特征的作用机制是复杂的、多个方面的，而不是单一的作用机制。已经知道HIV感染诱发的免疫抑制状态，会降低人体对HPV的清除能力导致HPV感染更容易转为持续性，也更容易转化为恶性肿瘤[11]。CD4+T细胞是HIV的主要攻击靶细胞，CD4+T细胞数的下降和HR-HPV亚型感染之间有强烈的相关性[19]。在健康的个体，感染的HPV常会被自然清除，因为健康人体的T细胞可以针对HPV病毒的E6和E7抗原产生免疫应答。机体针对慢性HPV病毒感染的免疫应答和HPV诱发的癌前病变的消退都需要CD4+T细胞的存在。因此HIV阳性人群中CD4+细胞的减少和消失会导致升高的HPV易感性及促进HPV相关的恶性肿瘤发生。由此可见，HIV诱发的免疫抑制可以促进慢性HPV感染的发生，并促进不典型增生的发生，最终进展为癌症[2, 10]。

此外，即使是黏膜上皮完整的情况下，HIV病毒颗粒仍然可以穿透机体的黏膜细胞屏障，到达靶细胞进行攻击。这个可能的机制，是HIV基因产物，例如GP120和NEF，直接刺激淋巴细胞和巨噬细胞的激活，导致促炎细胞因子和趋化因子的释放[20, 21]。TNF-α、TGF-β等炎性因子会下调连接蛋白和E-钙黏蛋白，导致上皮对有害微生物的通透性提高，从而对于HIV、HPV等更加易感[11]。

总所周知，HPV感染起始于基底上皮细胞的破坏，通过微小创伤引起的上皮屏障的破坏，感染皮肤黏膜基底层细胞。如前所述，HIV编码的tat蛋白和gp120蛋白能破坏黏膜上皮的完整性。由于上皮紧密连接的破坏，HPV对于口腔、肛门上皮有明显升高的穿透能力，为同时发生HPV感染创造了条件[2,8,22]。另外，HIV蛋白可能直接和HPV蛋白相互作用，增强HPV转录。因为研究发现，HIV和HPV共感染时，其细胞定位常常保持一致[3]。具体的机制尚不清楚，但是认为防御素(defensins)家族，尤其β-防御素-2，以及血小板反应蛋白(thrombospondin)可能和HPV、HIV感染之间的直接协同作用有关[11]。

二、HPV阳性对于HIV感染的影响

1.HPV阳性人群中HIV感染的流行病学:HIV与HPV的影响是相互的。HIV感染是HPV感染的危险因素，反之亦然[23]。循证医学研究证据表明，HPV阳性的患者更容易感染HIV，二者之间有相关性，即使按照其他危险因素标准化处理后，结论仍然不变[11]。肯尼亚的一项大规模临床研究表明，HPV是HIV易感性的一个独立的相关因素。有报道，在世界范围内，无论男性还是女性，HPV感染阳性者，其HIV感染的风险升高大约1倍[23]。美国一项研究发现，HPV阳性的MSM人群，HIV血清转换率有3.5倍的升高[11]。津巴布韦的研究发现，37%的女性HIV感染与HPV感染有关，但是只有最近发生的HPV感染才会升高HIV感染的风险，持续性的HPV感染则没有这个现象[11]。关于HR-HPV、LR-HPV对HIV感染的影响有什么区别，目前还缺乏这方面的资料。

HPV多重高危亚型共感染与降低的CD4+细胞计数、更高的HIV RNA、短的HAART治疗持续时间有关，而CD4+T淋巴细胞<100个/微升是一个独立的危险因素[1]。这个影响是相互的，有多重HR HPV感染的患者，对HIV-1更为易感。而HIV感染的个体，也更可能有HPV感染[8]。

2.HPV阳性影响HIV感染的机制:关于HPV感染如何促进HIV的感染，目前还不清楚。但是以往的研究发现，生殖道上皮含有可以降低HIV感染的朗格汉斯细胞。在HPV感染的组织中，已经证实细胞的密度降低，形态也有所改变，从而提升了HIV感染的风险。另外，在HPV感染的组织，宿主免疫应答主要是T淋巴细胞介导，而后者是HIV感染主要的靶细胞，也升高了HIV感染的风险。已经发现，在新近发生HPV感染的女性宫颈组织，有明显增多的T淋巴细胞和巨噬细胞。可能是因为新发生的HPV感染引起的局部免疫应答包括调节T细胞和巨噬细胞，而这些细胞是HIV感染的易感细胞[11]。持续性HPV感染，则没有这个T淋巴细胞和巨噬细胞在局部聚集的现象。这或许就是为什么有人发现在HPV阳性人群，HIV感染的风险仅仅与非持续性HPV感染者关系更密切[23]。

有研究发现，HIV感染与HPV的清除有关，这间接表明了HIV感染与HPV引起的免疫应答之间的关系。进一步研究表明，HIV感染的升高其实是和黏膜表皮中树突状细胞的密度有关。而树突状细胞是HIV感染的靶细胞之一。说明HPV引起局部对HIV易感的免疫细胞的集聚很可能是造成对HIV易感的原因之一。

另外，女性有HPV相关宫颈上皮细胞学异常者，有升高水平的细胞因子白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)，它可激活HIV基因组的启动子区。在某些HR-HPV，例如HPV16，其E7蛋白可以下调上皮黏附分子E-钙黏蛋白，潜在升高了生殖道黏膜上皮对HIV病毒颗粒的可透过性。

三、展 望

如前所述，HPV与HIV之间相互作用，HPV增加HIV感染的可能性[3,11]。反之，在HIV阳性的患者，HPV感染更常见，也更容易转化为持续性的感染和恶性转归[16]。在HIV阳性人群中，无论是定义的艾滋病相关肿瘤中的浸润性宫颈癌，还是非艾滋病相关肿瘤中的肛管癌、头面部恶性肿瘤、会阴部癌、结直肠癌，都可能和HPV合并感染有关系[3]。考虑到以上情况，有必要建立癌症筛查体系，尤其在HR HPV感染的HIV阳性的患者，以预防HPV的传播、早期发现恶性肿瘤和改善预后[24]。

出于前述考虑，有人推荐在HIV阳性的性活跃的女性，如果不足21岁，应该在性活动1年内进行宫颈癌筛查。HIV阳性年龄为21～29岁的女性，在初次诊断HIV的时候，应该进行宫颈涂片检测，如果宫颈涂片正常，以后每年需要复查。如果有上皮鳞状细胞病变，并且复查HPV阳性，那么推荐做阴道镜检查。如果没有条件复查HPV，可以每6～12个月重复宫颈细胞学检查[2, 3]。此外，美国国立卫生研究院下属的疾病控制和预防中心推荐，在HIV阳性的女性，如果在30岁以上，3次连续宫颈涂片细胞学检查正常的情况下，可以改为每3年做1次宫颈涂片细胞学检查，或者每3年同时做HPV DNA检测[3,11]。

综上所述，HPV疫苗在HIV阳性患者是安全的，并有高度的免疫原性。在HIV阳性人群中，HPV疫苗可以引起有效的免疫应答，预防HPV感染及相关的肛门及宫颈上皮内瘤样变阻断未来相应HPV亚型的感染和可能的恶性转化，对机体起到保护作用[25]。因此，有研究者提出对26岁以下的HIV阳性的人群，不论性别如何，都应该给予HPV疫苗接种。对于26～45岁的人群，由于预防HPV的效果可能差很多，具体可视患者情况而定。有的国家，例如澳大利亚和美国，相关指南均推荐对HIV阳性群体考虑HPV疫苗的应用[25]。考虑到我国HIV感染早已进入快速增长期，甚至部分地区出现暴发性流行的现状，我国有关的卫生工作者和政府部门也应该及时开展相应的研究。