5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗非典型性牙痛的临床效果*

张欣泽 申 颖 孟 岚 王 涛 罗 芳△

（首都医科大学附属北京天坛医院1口腔科；2疼痛中心；3神经外科，北京 100050）

非典型性牙痛 (atypical odontalgia, AO) 又称为原发性牙痛、神经性牙痛、幻觉性牙痛等。AO的特点是牙髓等治疗后牙齿或牙槽持续性疼痛，临床查体或X线等放射性检查没有发现任何明确的病因[1]。AO给病人带来持续性的不适，严重影响病人的生活质量。然而，由于临床实践中未能引起医师的足够重视，常常导致误诊误治，甚至进行了不需要的侵入性治疗，更加重了病人的痛苦[2]。

目前认为，AO不仅是纯感觉的问题，而且是复杂的精神心理问题[1]。三环类抗抑郁药是治疗AO有效的方法，然而由于各种各样的副作用部分病人难以耐受。目前AO病人对于不同的药物治疗反应不同，探讨不同的药物效应将有助于促进AO治疗的进展。刘英路等[3]报道高特异性、高选择性的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT) 再摄取抑制剂-氟西汀治疗48例AO病人取得满意的疗效。度洛西汀和文拉法辛为5-HT和去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)双受体再摄取抑制剂 (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)，能明显缓解躯体化的疼痛及抑郁焦虑[4～8]。然而，SNRIs治疗AO病人的效果少有报道[9]。本研究分析应用SNRIs治疗22例AO病人的效果和副作用，旨在提供循证医学证据、提出药物治疗AO病人较为理想的方案。

方 法

1.一般资料

回顾分析2014年8月至2017年6月北京天坛医院疼痛门诊就诊的AO病人22例，其中男6例，女16例。年龄33～81岁，平均65±12岁；病程6月～6年，平均1.5±1.5年。疼痛发生于左侧10例，右侧11例，双侧1例。牙区疼痛14例（上牙5例，下牙7例，上下牙2例），牙及面部疼痛8例。疼痛部位曾接受牙髓治疗7例，牙髓摘除4例，根尖切除1例，牙拔除术6例，种植体植入1例，牙周手术3例。

诊断标准：①成年病人；②慢性疼痛（＞ 6月）位于某些牙齿或可波及牙龈、牙槽骨、颌骨以及口腔颌面部其它软组织；③疼痛性质为持续性钝痛，偶有自发性深部锐痛，不因疼痛而打断睡眠；④有牙髓摘除、根尖切除和拔牙等病史；⑤X线及临床没有明确的病理性改变；⑥可伴有情绪障碍如抑郁或疑病性精神障碍[3,10]。

排除标准：①药物、酒精等精神活性物质滥用者；②脑器质性疾病及癫痫；③严重心、肝、肾等躯体疾病及高血压者；④哺乳期或妊娠妇女；⑤有严重自杀倾向者。

2.治疗方法

所有病人治疗前两周未使用过抗抑郁药。度洛西汀的初始剂量为每日早餐后服用一次，剂量30 mg，连续服用4天后改为60 mg，至第14日根据病人的症状控制情况进行适当调整，疗效满意者继续服用60 mg，疗效不满意的病人可加至120 mg顿服，连续服用2月；文拉法辛的初始剂量为37.5 mg，至第5日开始服用75 mg，至第14日若疗效满意者继续服用75 mg，疗效不满意的病人可加至150 mg顿服，连续服用2月。伴有严重失眠者可同时服用氯硝西泮每日2.4 mg。

3.数据记录

于治疗前和治疗后1周、2周、1月和2月末，评价疼痛数字评分 (numeric rating scales, NRS) 反映疼痛程度，0分表示无痛，10分表示难以忍受的最剧烈的疼痛。采用17项汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD) 评定抑郁状态：总分＜ 7分，正常；总分在7～17分，可能有抑郁症；总分在17～24分，肯定有抑郁症；总分＞24分，严重抑郁症。采用14项汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale, HAMA)评定焦虑症状的严重程度：总分＜ 7分，没有焦虑症状；＞ 7分，可能有焦虑；≥14分，肯定有焦虑；≥21分，肯定有明显焦虑；≥29分，可能为严重焦虑。HAMD和HAMA评测分数越高，表示其症状程度越严重。记录恶心、失眠、口干、嗜睡、头晕、便秘、出汗、紧张不安、乏力等副作用的发生情况。

4.统计学分析

用SPSS 20.0统计软件，正态分布的计量资料用均数±标准差(±SD)表示，治疗后与治疗前比较用配对t检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.疗效

根据HAMD和HAMA量表，22例病人中5例病人治疗前可能有抑郁和焦虑，5例病人可能有抑郁、肯定有焦虑，12例病人肯定存在抑郁和焦虑。治疗1周末NRS评分即明显下降，与治疗前比较有显著性差异(P＜ 0.01)。治疗后2周、1月、2月末NRS、HAMD及HAMA评分与治疗前比较进一步降低，差异有显著性 (P＜ 0.01，见表1)。

2.副作用

2例病人在服用度洛西汀治疗早期出现轻度恶心，1例病人服用文拉法辛的第一天出现轻度恶心，随着治疗的进行症状逐渐消失。无失眠、口干、嗜睡、头晕、便秘、出汗、紧张不安、乏力等副作用发生。

讨 论

本研究中22例成年病人于外院行口腔科的侵入性治疗如牙髓治疗、牙髓摘除、根尖切除、牙拔除术、种植体植入或牙周手术后出现慢性牙痛或慢性面部及牙痛，疼痛症状持续6月以上，经我院口腔科就诊未发现明确的病理性改变。经过HAMD和HAMA评价认为有焦虑和抑郁状态，符合AO的诊断标准。

表1 病人治疗前后NRS、HAMD及HAMA评分的变化(n = 22,分,±SD)Table 1 The data of NRS, HAMD, and HAMA before and after the treatment (n = 22, score,±SD)

表1 病人治疗前后NRS、HAMD及HAMA评分的变化(n = 22,分,±SD)Table 1 The data of NRS, HAMD, and HAMA before and after the treatment (n = 22, score,±SD)

*P ＜ 0.01，与治疗前比较；*P ＜ 0.01，compared with the baseline.

治疗后2月2 months after treatment疼痛数字评分NRS 7.5±1.3 5.2±1.2* 3.3±1.4* 1.5±1.0* 0.4±0.7*抑郁评分HAMD 16.9±1.1 13.7±0.7* 10.4±0.7* 8.6±0.7* 6.4±0.8*焦虑评分HAMA 14.0±0.7 10.6±1.0* 8.8±0.9* 7.1±0.8* 5.1±0.8*评分Score治疗前Before treatment治疗后1周1 week after treatment治疗后2周2 weeks after treatment治疗后1月1 month after treatment

AO是一种经常被误诊的疾病，疼痛通常存在于根管治疗或拔牙等侵入性治疗后，但是，没有局部检查或放射学方面病变的证据。AO病人往往难以接受AO的诊断和治疗。结果是，病人频繁地换医生，辗转就诊于口腔科、颌面外科、疼痛科、神经内科等专科。因此，相关科室医生掌握AO的知识有非常重要的意义。对于口腔科医生可避免进行不需要的侵入性治疗，如牙髓治疗和拔牙等将进一步造成医源性组织损伤[11]；对于疼痛科医生可避免行三叉神经射频等不需要的毁损性治疗；对于外科医生也可避免行不需要的开放性手术治疗。这些治疗对于AO病人不但无效往往还会加重疼痛和抑郁焦虑情绪[2]。目前，尽管对于AO的再认识和理解逐渐增加，但是，正确的诊断和治疗仍然是一种挑战。

以往已经有多种局部或全身的药物治疗AO的报道，但多数效果不满意。慢性疼痛病人往往伴有抑郁和焦虑[12～14]，AO病人的诊断标准之一为伴有情绪障碍如抑郁或疑病性精神障碍[3,10]。本研究报道了应用新型抗抑郁药-度洛西汀或文拉法辛治疗AO病人的效果。与单纯的5-HT再摄取抑制剂不同，度洛西汀和文拉法辛均为5-HT和NE双受体再摄取抑制剂，目前疼痛科医生的临床选用往往根据医生的习惯。本研究中所有病人治疗后均呈现显著的镇痛效果，治疗后1周平均疼痛程度缓解31%，随着治疗时间的延长，疼痛的缓解作用逐渐加强，治疗后2周疼痛程度缓解56%，治疗后1月疼痛缓解80%，治疗后2月疼痛缓解达到95%。结果表明，5-HT和NE再摄取抑制剂可使AO病人的疼痛症状迅速而较持久地缓解。同时，度洛西汀或文拉法辛治疗后1周AO病人的HAMD和HAMA评分即有显著的改善，表明5-HT和NE再摄取抑制剂可比较迅速地改善AO病人伴随的抑郁和焦虑状态。随着治疗时间的延长，对于情绪的改善作用越来越理想，治疗后2月病人的抑郁和焦虑评分均已经恢复到正常水平（＜ 7分）。

目前认为，AO是持续性面部疼痛的一种亚型，表现为持续性牙痛但是全面的检查未见牙科的病理学变化。部分病例发病前有牙科治疗的过程，因此Cuadrado等认为AO是一种局部的神经病理性的状态[15]。Pigg等调查了46例AO病人的长期预后发现，1/3的病人随着时间的推移症状有相当的改善。但是有许多AO病人疼痛持续存在而且非常难治[16]。拔牙后高度的抑郁和愤恨认为是可预测AO进展的精神物理学因素[17]。虽然目前认为抗抑郁剂是治疗AO的有效药物，但多为三环类抗抑郁药例如多虑平治疗AO有一定疗效的报道[18]。本研究报道了新型抗抑郁药治疗AO的效果，结果令人鼓舞，推荐治疗AO病人时可考虑应用度洛西汀或文拉法辛。

本研究中疼痛科医生要求所有病人从小剂量开始服用度洛西汀或文拉法辛，缓慢增加剂量，根据服药后的反应逐渐调整剂量，直至达到满意的治疗剂量。除少数病人服药的早期感到轻微的恶心外，未见明显的副作用发生。5-HT和NE再摄取抑制剂多数不良事件的发生与剂量相关，而且随着治疗的进行，其严重程度和发生率会下降，因此一般不导致停药。在临床实践中指导病人正确服用该类药物，及时对症处理相关的副作用，是临床推广应用的必备条件。

目前对于AO的病因和病理生理机制了解较少。AO病人的疼痛机制还不清楚，目前提出许多可能的机制，多数研究支持AO病人存在中枢敏化的特点。已被公认的假设是AO是一种由于传入神经阻滞导致的神经病理性疼痛状态。目前，多数治疗的意见基于专家的经验和病例的报告。由于数量有限的研究以及这些研究的局限性，为了提供循证医学方面治疗的证据，还需要进行更多的研究和高质量的前瞻随机对照试验[19]。本研究仅回顾了我院治疗AO病人的效果，由于样本量较小，未比较度洛西汀或文拉法辛疗效的优劣，也未与其它抗抑郁药的疗效进行对照，值得今后深入研究。

AO的诊断仍然十分困难，目前主要依靠症状诊断，缺乏客观的检测方法。AO病人局部的MRI检查没有明显的异常，表明疼痛的局部没有炎症反应[9]。国外文献报道对于AO病人最可靠检查方法是个体化地测定热痛阈(heat pain threshold, HPT)或者机械性痛敏[20]。Baad-Hansen等报道AO病人口腔内定量感觉检查(quantitative sensory testing, QST)是一种比较可靠的指标之一[21,22]。而且，口腔内的定量感觉检查和定性感觉检查(qualitative sensory testing, QualST)具有很好的一致性[23]。因此，本研究的另一局限性是没有对所有病人进行定量感觉检查等，今后应当深入研究治疗前后相关的检测指标的变化，进一步验证AO病人相应检测指标的敏感性及特异性，为AO病人探索更加理想的诊断和判断疗效的手段。

综上所述，5-HT和NE再摄取抑制剂（度洛西汀或文拉法辛）对非典型性牙痛病人的疼痛和抑郁焦虑状态是有效和安全的治疗选择。