心房颤动心房纤维化相关生物标志物研究进展

隗 祎 任学军

作者单位：100029 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心内科3A病房

心房颤动是目前临床最常见的心律失常疾病之一，其增加中老年血栓栓塞、心力衰竭发病及死亡率[1]，近年广泛受到关注。现有研究证实心房纤维化参与心房电机械重构，在心房颤动的发生发展中起到至关重要的作用[2-3]；应用MRI技术定量评估心房颤动心房纤维化程度高者，其心房颤动射频消融术后复发率上升[4]。因此，心房纤维化程度是评估心房颤动发展的重要指标，筛选心房颤动心房纤维化特异性生物标志物，指导判断患者预后成为亟待解决的临床问题。

近年心房纤维化生物标志物检测成为研究热点，其对心房颤动导管消融术后复发的预测、揭示心房颤动的发生发展机制等具有指导价值，笔者对此做综述加以总结。

1.转录生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）

心脏纤维化形成的关键事件，成纤维细胞向其激活表型成肌纤维细胞转化，由多种细胞因子、生长因子共同促进，其中重要的细胞因子有TGF-β1[5-6]。TGF-β1广泛存在于哺乳动物细胞表型中，其依赖TGF-β1/Smad2信号通路，参与炎症反应、细胞外基质沉积、细胞增殖分化等。TGF-β1过表达的转基因鼠心肌明显肥厚伴间质纤维化[7]；并且心房肌敏感性高于心室肌[8]，心房肌纤维化进程可被TGF-β1-受体1激酶抑制[9]，进一步证实TGF-β1在心房肌中致纤维化作用。TGF-β1/Smad2信号通路与心房颤动发生、发展、治疗及预后密切相关。心房纤维化在电压标测中表现为左心房低电压区，Kim等[10]研究证实血清TGF-β1水平与左心房低电压程度和左心房容积改变呈正相关。Gramley等[11]证实，TGF-β1 mRNA、蛋白、受体表达水平与心房颤动持续时间呈正相关，但血清TGF-β1随时间延长先增后减，提示TGF-β1介导信号通路进程具有双面效应；无独有偶，Kornej等[12]发现相比持续性心房颤动，阵发性心房颤动患者血清TGF-β1表达水平更高，具体原因尚不清楚。

在射频消融术后预测方面，Kishima等[13]研究中，持续性心房颤动患者血清TGF-β1水平越低，术后复发率降低；Tian等[14]研究中，阵发性心房颤动患者血清TGF-β1水平越高，术后复发率越低；Kornej等[12]研究认为血清TGF-β1水平不能有效预测术后成功率。目前血清TGF-β1水平预测心房颤动射频消融术后成功率的价值尚存争议，仍需大样本量临床研究提供证据支持。

2.血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）

Ang II是广泛研究的纤维化前体分子，通过激活磷酸酶C、D和Rho激酶发挥作用，其下游因子TGF-β1、血小板分化生长因子（platelet differentiation growth factor，PDGF）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等不同程度参与心肌纤维化[15]。Ang II下游通路较多，主要通路如下：①通过转录因子活化蛋白1（AP-1）激活的Smad通路增加TGF-β1表达，参与心肌纤维化[16]；②通过TGF-β1-Smad介导激活Ang II受体1型受体（AT1Rs）和裂原活化激活蛋白（MAPKs）介导纤维化[17]。

Ang II通过AT1R、AT2R受体激活通路介导心肌纤维化，参与心房颤动发生发展。Nakashima等[18]和He等[19]证实，AT1R受体拮抗剂可剂量依赖型降低心房颤动心房纤维化的进展。血清Ang II水平预测心房颤动发生方面，Zhang等[20]研究发现，风湿性心脏病心房颤动人群的心房纤维化程度及血清Ang II水平显著升高；血清Ang II水平预测心房颤动射频消融术后成功率方面尚缺乏临床证据。

3.结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）

CTGF结缔组织生长因子，纤维化前体因子，是CNN家族中即刻早期基因的一员，参与成纤维细胞增生、细胞外基质合成等[21]。早在2004年，Kim等[22]证实心房颤动动物模型心房组织中TGF-β1及CTGF表达增加，提示CTGF上调可介导心房纤维化；Kiryu等[23]印证了CTGF及其相关基因在犬模型的致心房纤维化作用，CTGF上调可能与AngⅡ通路有关。在心房颤动人群中，Ko等[21]及Li等[24]研究显示CTGF表达水平增加，证实了CTGF在心房颤动人群中的致纤维化作用。

在预测心房颤动射频消融术后成功率方面，Song等[25]在大样本研究中发现基础血清CGTF水平是预测持续性心房颤动术后复发的独立危险因素，血清CTGF水平与术后复发呈正相关；对于阵发性心房颤动人群未见上述关键。目前相关证据不足，不能提供充分证据支持，有待进一步研究。

4.半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）

Gal-3，炎性因子，是β半乳糖苷凝集素家族成员，其通过TGF-β1—α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）—胶原蛋白Ⅰ型通路激活成纤维细胞，参与心肌纤维化[26-27]。近年研究发现Gal-3与心房颤动发生发展密切相关，逐步成为研究热点。

在心房颤动发生发展方面，Wang等[26]证实Gal-3在心房颤动人群心房肌组织及血清的表达均升高；Gurses等[28]证实心房颤动人群血清Gal-3表达水平升高，相比阵发性心房颤动，持续性心房颤动组表达更显著，并且血清Gal-3水平（OR=87.53，95%CI=6.06～1 265.03，P＜0.001）和左心房容积指数（OR=1.38，95%CI=1.19～1.60，P＜0.001）是心房颤动发生的独立危险因素；Shen等[27]证实瓣膜性心房颤动患者血清Gal-3表达水平亦升高；Nicolas等[29]验证了Gal-3表达水平在持续性心房颤动患者中显著高于阵发性心房颤动[（16.2±5.8）vs.（13.1±4.8）μg/L，P=0.0003]，而心房颤动持续类型、女性和LVEF＜45%是危险因素。

在预测射频消融术后成功率方面，Wu等[30]证实，血清Gal-3水平是预测非结构性心脏病持续性心房颤动人群术后复发的独立危险因素（HR=1.28，P=0.006）；Takemoto等[31]、Nicolas等[32]研究证实血清Gal-3水平和左心房内径是预测心房颤动射频消融术后复发的危险因素，印证了上述观点。基于现有研究，血清Gal-3水平高的心房颤动患者在接受射频消融术时可能需要除肺静脉隔离外更多的介入治疗手段[33]。

血清Gal-3水平在心房颤动临床预后方面有一定预测价值，尚需大样本临床研究为临床危险分层和治疗个体化提供理论支持。

5.Ⅰ型胶原前体羧基末端肽（C-terminal propeptide of collagen type-I，CICP）及Ⅰ型胶原羧基末端肽（C-telopeptide of type I collagen，ICTP）

Ⅰ型胶原是心肌成纤维细胞合成的主要胶原，CICP和ICTP为Ⅰ型胶原合成代谢产物[34]，其血清水平一定程度上反应了心肌纤维化的程度。Kallergis等[35]小样本研究证实血清CICP、ICTP表达水平在心房颤动人群中升高，提出Ⅰ型胶原在细胞外基质中合成降解的程度可能与心房颤动负荷存在相关性；Swartz等[36]证实血清CICP水平是预测心房颤动发生的独立危险因素；Begg等[37]亦证实了血清ICTP水平在心房颤动人群的高表达，其与LVEF呈负相关；但ICTP不能预测心房颤动射频消融术后复发情况（ROC曲线下面积0.375）[38]。

6.Ⅲ型胶原前体氨基末端肽（the amino terminal peptide from pro-collagenⅢ，PⅢNP）

PⅢNP是Ⅲ型胶原合成代谢产物[34]。Rosenberg等[39]在大样本队列研究中揭示了血清PⅢNP水平与心房颤动发生的非线性相关性；Sonmez等[40]证实心房颤动人群血清PⅢNP高水平表达，且与左心房体积正相关；Swartz等[36]证实在外科术后心房颤动人群中，血清PⅢNP水平与左心房纤维化存在线性关系。上述研究为PⅢNP参与心房肌纤维化提供了临床依据。

在预后方面，Begg等[38]证实血清PⅢNP水平与心房颤动发病时间呈正相关；Kawamura等[41]证实血清PⅢNP水平是预测心房颤动复律后复发的独立危险因素；血清PⅢNP水平在预测心房颤动射频消融术后成功率方面尚缺乏临床数据支持。

7.成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor 23，FGP-23）

FGP-23是骨细胞分化的内分泌激素，最初被发现在肾脏中发挥调节磷酸盐代谢的作用，近年研究发现了FGP-23在心血管疾病方面的价值。FGP-23可介导心室肥厚，导致左心室舒张功能障碍及左心室充盈压增加，继发左心房扩大和内皮功能障碍，导致心肌纤维化形成，参与心房颤动的发生发展[42]。

Mathew等[43]证实，血清FGP-23水平增加2倍可使心房颤动发病率增加30%；Mehta等[44]证实在中重度慢性肾脏病人群中，血清FGP-23水平是预测心房颤动发病风险的危险因素；Miyamura等[45]证实在日本慢性肾脏病人群中，血清FGP-23水平预测心房颤动发生率的趋势呈“U”型曲线，即FGP-23水平在第1、4四分位数间距时心房颤动风险比增加，机制尚不明确。现有研究大多基于慢性肾脏病基础上，血清FGP-23水平与孤立性心房颤动的关系尚缺乏临床证据。

在预后方面，Begg等[38]认为FGP-23不能预测心房颤动射频消融术后复发情况。该领域临床证据不足，尚无一致结论。

8.基质金属蛋白酶（matrix metalloproteins，MMPs）

MMPs是细胞外基质转化的重要物质。Kornej等[46]研究表明，血清高水平MMP-2是心房颤动射频消融术后复发的独立危险因素；该结论被Okuruma等[47]研究加以验证。在心房颤动射频消融术后复发预测方面，Wu等[48]证实，复发组基线血清MMP-9水平高于未复发组。

9.结语

心房纤维化导致的左心房电、结构重构与心房颤动的发生发展密切相关，心房纤维化程度可预测心房颤动射频消融术后复发。生物标志物具有标本易获得、检验方便快捷、可操作性强等诸多优点被广泛临床应用。近年来心房纤维化生物标志物检测逐渐成为研究热点，临床工作者期望其能预测心房颤动发生发展、指导临床预后，为临床危险分层和治疗方案提供指导建议，从而实现基础医学向临床医学的转化。

本文主要概括了研究较为广泛的心房颤动心房纤维化相关生物标志物，部分可有效预测心房颤动的发生和预后，对心房颤动的风险分层、早期干预治疗有指导意义。以现有研究为基点，探索心房颤动的发生机制及新的治疗方法，切实可行的帮助心房颤动患者是未来的研究方向。